Мутации в гене KRAS являются основной причиной рака поджелудочной железы. Полученный белок контролирует несколько сигнальных путей, участвующих в росте и выживании клеток. При раке ген мутирует, чтобы быть постоянно «включенным», заставляя клетки чрезмерно размножаться и образовывать опухоли.
Недавно были разработаны новые препараты для ингибирования KRAS, которые кажутся терапевтически многообещающими. Однако рак поджелудочной железы особенно подвержен лекарственной устойчивости. Большинство лекарственных препаратов действуют только в течение короткого промежутка времени, прежде чем рак обходит их стороной.
Предыдущие исследования выявили возможную причину этого: группа генов, расположенных выше KRAS, называемая ERBB, по-видимому, активируется в ответ на ингибирование KRAS. Другими словами, когда KRAS выходит из строя, ERBB поднимается и снова заставляет KRAS и другие родственные гены снова активироваться.
Чтобы попытаться победить этот потенциальный источник лекарственной устойчивости, исследователи из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего (University of California San Diego School of Medicine) протестировали новую комбинацию лекарственных ингибиторов KRAS и ERBB. Результаты, опубликованные в научном журнале Cancer Research, показывают, что комбинация препаратов значительно более эффективна и менее склонна к резистентности, чем лечение одним ингибитором KRAS. Теперь авторы исследования рекомендуют проверить комбинацию лекарственных препаратов в клинических испытаниях на больных раком человека.
«Ингибиторы KRAS могут полностью изменить подход к лечению рака поджелудочной железы», — комментирует соавтор исследования Эрве Тириак (Herve Tiriac), научный сотрудник отделения хирургии Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и онкологического центра Moores в Калифорнийском университете в Сан-Диего (Moores Cancer Center at UC San Diego Health). «Однако нам нужно провести много предварительных испытаний, чтобы оптимизировать терапию KRAS, иначе клинические испытания могут получить много отрицательных данных».
Исследование было первым, подтвердившим, что клетки поджелудочной железы человека, обработанные ингибитором KRAS MRTX1133 (Mirati Therapeutics), действительно развивают лекарственную устойчивость и увеличивают экспрессию ERBB. Но эту устойчивость можно преодолеть, комбинируя препарат с одобренным FDA ингибитором pan-ERBB афатинибом.
Комбинация MRTX1133 и афатиниба также снижала количество выживших раковых клеток в большей степени, чем MRTX1133 в отдельности. Это сочетание было более эффективным, чем сочетание MRTX1133 с ингибиторами EGFR или препаратами, нацеленными на различные молекулы ниже KRAS.
Раковые клетки поджелудочной железы были настолько «изысканно уязвимы» к MRTX1133 и афатинибу, что препараты показали синергетическое взаимодействие, а это означает, что преимущества совместного использования двух препаратов были даже выше, чем сумма индивидуальных эффектов каждого из них. Другими словами, сочетание препаратов было эффективнее, чем сумма их составляющих.
Исследователи также протестировали препараты на модели рака поджелудочной железы у живых мышей и обнаружили, что мыши, получавшие оба препарата, выживали значительно дольше, чем те, которых лечили одним препаратом. Использование человеческих и мышиных моделей рака поджелудочной железы, двухмерных клеточных культур и трехмерных органоидов, а также измерений in vitro и in vivo является основным преимуществом исследования.
«Синергизм между MRTX1133 и афатинибом был замечательным, и мы настоятельно рекомендуем клинические испытания этой комбинации препаратов для пациентов с раком поджелудочной железы», — заключил соавтор исследования Эндрю Лоуи (Andrew Lowy), профессор кафедры хирургии и руководитель хирургического отделения в Медицинской школе Калифорнийского университета в Сан-Диего.
Авторы другого исследования утверждают, что рак поджелудочной железы может быть диагностирован на три года раньше.