Ученые нашли более эффективный способ лечения бактериальных инфекций с помощью производных трифенилфосфония — органического соединения, которое используется для доставки лечебных препаратов внутрь инфицированных клеток. Они впервые доказали, что производные трифенилфосфония могут действовать как антибиотики, способные убить патоген, наносящий ущерб клетке. Исследование провели сотрудники Московского физико-технического института (МФТИ) вместе с коллегами из Московского государственного университета имени М. В. Ломоносова (МГУ).
Производные трифенилфосфония активно используются в качестве векторов доставки антибиотиков в клетки и помогают им выживать и восстанавливаться при инфекции, но они всегда считались довольно токсичными и это серьезно ограничивало их применение. В исследовании ученые пришли к выводу, что эта токсичность — подавление метаболизма и изменение адгезии. При этом единичные клетки страдают сильней, чем в составе тканей. Это неожиданный и непредсказуемый результат. По словам специалистов, эти соединения могут стать особенно востребованными в будущем при лечении опасных бактериальных заболеваний, например туберкулеза и стафилококковых инфекций.
Поиск антибиотиков, которые действуют селективно, то есть наносят удар по бактериям, не затрагивая ядерные клетки живых организмов, остается сложной задачей. К тому же терапию инфекций осложняет развитие устойчивости бактерий к антибиотикам. Поэтому сегодня ученые активно работают над созданием альтернативных антибактериальных агентов и эффективных путей доставки антибиотиков в клетку, нивелирующих риски.
Перспективной специалисты считают разработку лекарств на основе протонофоров (переносят протоны через мембрану, снижая ее разность потенциалов), способных избирательно проникать внутрь бактериальной клетки и уничтожать бактерии, не задевая здоровые эукариотические клетки. Одним из таких соединений является трифенилфосфоний, производные которого уже используются как векторы доставки антибиотиков в клетки.
Ученые МФТИ и НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ обнаружили, что производные трифенилфосфония, будучи протонофорами, не только помогают клеткам выжить и восстановиться при инфекции, но и действуют как антибиотики, способные убить патоген, наносящий ущерб клетке. В ходе экспериментов было доказано, что соединения обладают избирательной токсичностью: они действуют не на все клетки, как обычно, а только на определенные ткани.
«Производные трифенилфосфония оказывают отрицательное действие на клетки бактерии и положительное на общие клетки организма. Это открывает широкий спектр для их применения, например, попадая в печень, не навредят общим клеткам организма, но убьют бактерии и другие отдельные клетки», — рассказал Павел Назаров, сотрудник Научно-исследовательского института физико-химической биологии имени А.Н. Белозерского МГУ, доцент Центра образовательных программ Физтех-школы биологической и медицинской физики МФТИ.
Производные трифенилфосфония способствуют замедлению процессов в бактериальной клетке: она теряет способность делиться, синтезировать белки и тратить всю оставшуюся энергию на откачивание антиоксиданта.
«Производные трифенилфосфония снижают мембранный потенциал митохондрий и бактерий, но до конца этот механизм остается неизвестным. Наиболее вероятный сценарий — перенос ионов водорода через мембраны за счет свободных жирных кислот, которые, по-видимому, универсальны для митохондрий, прокариотов и эукариотов. Токсичность играет важную роль при разработке антибактериальных средств, поэтому понимание причин ее возникновения может серьезно облегчить их разработку. В нашей работе мы показали, что наблюдаемая токсичность является результатом подавления метаболизма», — подчеркнул Илья Манухов, заведующий лабораторией молекулярной генетики МФТИ.
Результаты исследования, проведенного при поддержке Минобрнауки России, Российского научного фонда, и Российского фонда фундаментальных исследований, опубликованы в высокорейтинговом международном журнале.