С падением Латинской империи в 1261 году генуэзцам был открыт вход во все её близкие владения, в том числе в особо желанный для них Крым, где они вскоре основали несколько колоний, столицей которых по праву считалась Каффа (современная Феодосия).
Начало главной генуэзской колонии на Чёрном море было положено в 1261 году, когда император Михаил VIII Палеолог на радостях от восстановления Византийской империи заключил Нимфейский договор, по которому Генуе даровались исключительные права на торговлю в Чёрном море. Своими привилегиями генуэзцы воспользовались незамедлительно, за 5 лет (1261-1266) совершив ряд торговых экспедиций к побережью Крыма, во время которых они не только занимались торговлей с местными жителями, но и изучали побережье Крымского полуострова на предмет основания колонии и к 1266 году определили, что лучшего места, чем Каффа (Феодосия), для их колонии просто не существует и в ходе непродолжительных переговоров тогдашний правитель Крыма Оран-Тимур согласился уступить Каффу генуэзцам фактически даром, за небольшие пошлины с ввозимых и вывозимых товаров. Получив столь желанную колонию генуэзцы принялись за активное городское строительство, за краткое время превратив медвежий угол в первоклассный торговый центр, уже к 1270-м годам на Карантинном холме возвышалась неприступная цитадель, достойный форпост Генуэзской империи среди татарских, византийских и венецианских владений в Крыму.
Генуэзская Каффа быстро росла на торговле хлебом и рабами, захватывая территории у Золотой Орды и византийского княжества Феодоро, а также выдавливая из Крыма своего давнего конкурента Венецию, в 1343 году в Балаклаве была построена подчинённая Каффе крепость Чембало, что вызвало приступ ярости у тогдашнего правителя Золотой Орды хана Джанибека, который незамедлительно осадил Каффу. Осада продолжалась 3 года, с 1343 по 1346 и окончилась тем, что до ордынского войска докатилась пандемия бубонной чумы ("Чёрная смерть"). Неся огромные потери от невиданной болезни, татары решили создать точно такие же проблемы и осаждённым генуэзцам, забрасывая тела умерших от чумы в Каффу с помощью катапульт, но их ждало разочарование: Каффа им так и не покорилась, а чума из неё прорвалась в Европу, где выкосила треть населения, но Каффа и её метрополия Генуя выстояли. После чумы генуэзцы решили вновь заселить опустевшую Каффу и сделали это за счёт антиобщественного и уголовного элемента, которым предлагались на выбор виселица или Крым, создав тем самым прецедент, которым позже с успехом пользовались все колониальные державы.
Как важный пункт на пересечении сразу нескольких торговых магистралей Средневековья, Каффа бурно развивалась, но после падения Константинополя в 1453 году её дни были сочтены и дело тут не только в отсутствии снабжения и слабости укреплений - главная крепость генуэзского Крыма разрушалась изнутри, своей политикой поддержки турок-османов генуэзцы построили им мощную армию, которую не мог остановить никто, даже лучшие воины-аргузии генуэзского консула Каффы, которую к тому же сотрясали народные восстания и интриги, поэтому когда в мае 1475 года к южному побережью Крыма подошли турецкие галеры, большинство жителей Каффы отказались её защищать, даже освободив рабов с невольничьего рынка, последнему консулу Каффы Антонио ди Кабела удалось набрать только 2000 защитников города, который пал всего через 6 дней после его осады, 8 июня 1475 года, но аргузии и русские купцы-сурожане отошли в арсенал, который взорвали 13 июня 1475 года, похоронив под его обломками и себя, и турок, которые сделали Каффу своим главным форпостом на Чёрном море вплоть до конца XVIII века.