Распространенность ожирения у женщин репродуктивного возраста растет во всем мире. Прогнозируется, что к 2025 году > 21% женщин в мире будут страдать ожирением. По данным китайского исследования хронических заболеваний и питания (2015-2019), 16,4% взрослых китайцев страдают ожирением, а еще 34,3% имеют избыточный вес.
Избыточный вес и ожирение связано со множеством негативных последствий для репродуктивной системы. Обновленный метаанализ четко продемонстрировал, что женское ожирение отрицательно связано с коэффициентом живорождения(lbr) после ЭКО. Недавнее исследование показало, что женщины с избыточным весом/ожирением имели более высокий риск выкидыша после переноса эуплоидного эмбриона, чем женщины с нормальным весом. Известно, что женщинам с избыточным весом/ожирением требуются более высокие дозы гонадотропина и хорионического гонадотропина человека для стимуляции яичников и запуска овуляции. На фармакокинетические свойства прогестерона также может влиять ожирение, увеличение объема распределения приводит к снижению уровня прогестерона в сыворотке крови.
Прием прогестерона для поддержания лютеиновой фазы необходим при лечении с помощью ВРТ, особенно в циклах криоПЭ, когда у пациенток не функционируют желтые тела. В Китае в 2016 году на криоПЭ приходилось 40,5% вспомогательных репродуктивных методов лечения. Недавнее исследование Whynott и соавт. показало, что увеличение ИМТ отрицательно влияет на уровень прогестерона в сыворотке крови в циклах криоПЭ у пациенток с ожирением.
Учитывая значительно расширяющееся использование криоконсервированных эмбрионов, представляют интерес стратегии замены прогестерона в запрограммированных циклах. Хотя вагинальный способ введения прогестерона преобладает в большинстве центров ЭКО по всему миру, клиническая эффективность вагинальной заместительной терапии прогестероном и догма о несоответствии уровня прогестерона в сыворотке крови репродуктивным результатам недавно были поставлены под сомнение.
В исследованиях, сравнивающих внутримышечное введение с вагинальным, были получены противоречивые данные. Более того, большая часть исследований, касающихся оптимального способа приема добавок прогестерона для лечения бесплодия в лютеиновой фазе, была сосредоточена на эффективности в общей популяции бесплодных женщин без особого интереса к женщинам с избыточным весом/ожирением.
Учитывая глобальную эпидемию избыточного веса/ожирения и из-за постоянно растущих показателей переноса криоконсервированных эмбрионов необходимо исследовать взаимосвязь между путями введения добавок прогестерона, избыточным весом/ожирением и результатами лечения. Такое понимание может быть полезным для клиницистов и исследователей репродуктивной сферы при оценке пациенток с высоким ИМТ, которые могут быть подвержены риску неблагоприятных исходов беременности.
В этом исследовании основная цель сравнить разницу в живорождении между вагинальным прогестероном и внутримышечным прогестероном в качестве поддержки лютеиновой фазы в запрограммированных циклах переноса криоконсервированных бластоцист и оценить, может ли избыточный вес /ожирение влиять на уровень прогестерона при разных путях его введения.
В ретроспективное когортное исследование были включены пациенты из одного центра, которым в период с января 2018 по июнь 2021 года был проведен криоПЭ. Были включены только циклы на ЗГТ.
В анализ было включено в общей сложности 6 905 циклов (4616 с вагинальным прогестероном и 2289 с внутримышечным прогестероном).
ИМТ рассчитывали как вес в килограммах, деленный на рост в метрах в квадрате, который был классифицирован следующим образом:
❇️недостаточный вес (<18,5 кг/м2);
❇️нормальный вес (18,5-24,9 кг/м2);
❇️избыточный вес (25-29,9 кг/м2); и с
❇️страдают ожирением (более30 кг/м2).
В этой статье женщины с ИМТ <25 кг/м2 был отнесен к категории с нормальным весом.
Избыточный вес, включая ожирение, был указан как избыточный вес/ожирение.
✅В группе внутримышечного введения прогестерона женщины получали внутримышечную инъекцию прогестерона в дозе 60 мг 1 раз в день,
✅в группе вагинального прогестерона женщины получали вагинальный прогестерон в дозе 90 мг (crin- one 8%; merck geneva, Швейцария) ежедневно или в микронизированном виде вагинальный прогестерон по 200 мг (утрожестан; besins healthcare, Дрогенбос, Бельгия) трижды в день.
КриоПЭ был выполнен на 6 день введения прогестерона под контролем УЗИ. В обеих группах прием эстрадиола и прогестерона продолжался до дня тестирования на беременность. Если результат теста на беременность был положительным, режим поддержки лютеиновой фазы продолжался до 10 недель беременности.
Итоги:
✅В общей когорте, перенесшей криоПЭ, живорождение составило 46,23% и 48,62% в группах вагинального и внутримышечного введения прогестерона соответственно
✅вероятность положительного результата определения ХГЧ в сыворотке крови (69,00% и 67,85%, p=0,33) и клинической беременности (61,59% против 60,03%, p =0,21) были одинаковыми в разных группах
✅частота выкидышей (15,34% против 11,40% соответственно) и общая продолжительность беременности были сопоставимы.
✅потери (22,22% против 18,90% соответственно) на плод были значительно выше в группе вагинального прогестерона, чем в группе внутримышечного прогестерона у женщин с нормальным весом
✅живорождение в группе вагинального прогестерона были ниже у женщин с нормальным ИМТ, чем в группе внутримышечного прогестерона (aor 0,84; 95% ди 0,75-0,95). С другой стороны, среди женщин с избыточной массой тела/ожирением показатели живорождения были сходными между 2 группами заместительной терапии прогестероном (aor 1,06; 950 ди 0,86-1,33)
Используя большую ретроспективную базу данных, было продемонстрировано, что, хотя в группе вагинального прогестерона частота положительных результатов на ХГЧ была эквивалентна частоте внутримышечного введения прогестерона, частота потери беременности в группе вагинального прогестерона значительно увеличилась, что привело к снижению живорождения.
Важно отметить, что на взаимосвязь между путями введения заместительной терапии прогестероном и живорождением влияет избыточный вес/ожирение. Преимущество поддержки внутримышечным введением прогестерона при исходах беременности было подтверждено среди женщин в категории нормального веса. И наоборот, у женщин с избыточным весом/ожирением вагинальный прогестерон был сопоставим с внутримышечной заменой прогестерона.
Адекватная поддержка лютеиновой фазы имеет решающее значение для успеха лечения, где экзогенный прогестерон используется для секреторной трансформации эндометрия и поддержания беременности на ранних сроках. Хотя внутримышечное введение прогестерона ранее было наиболее популярной формой поддержки лютеиновой фазы, вагинальный прогестерон в настоящее время используется почти в 2/3 циклов по всему миру.
Противоречивые результаты были получены в исследованиях, сравнивающих различные способы введения прогестерона.
✅Некоторые более ранние исследования, сравнивающие вагинальный и внутримышечный способы введения, не выявили статистически значимых различий в живорождении, клинической частоте наступления беременности или частоте потери беременности.
✅Напротив, недавнее трехэтапное рандомизированное исследование криоПЭ на стадии бластоцисты продемонстрировало, что у женщин, которые использовали вагинальный прогестерон, уровень живорождения был значительно ниже, чем у тех, кто применял внутримышечный прогестерон или комбинированный режим.
✅В настоящем исследовании как биохимические, так и клинические показатели беременности были одинаковыми между внутримышечным и комбинированным введением прогестерона. Однако женщины, которые использовали вагинальный прогестерон, имели значительно более высокий риск потери беременности, чем те, кто применял внутримышечный прогестерон (группа вагинального прогестерона - 32,31 % против группы внутримышечного прогестерона - 27,90% при положительном результате ХГЧ). Результаты показали, что более низкие показатели живорождения в группе вагинального прогестерона были вызваны главным образом повышенным риском потери беременности. Представленные результаты были подтверждены предыдущим многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием, в котором прием вагинального прогестерона был прекращен досрочно из-за увеличения частоты выкидышей.
Настоящее исследование было направлено на выявление эффекта умеренности избыточного веса/ожирения, взаимосвязи показателей беременности и приема прогестерона. Выявлено, что преимущество внутримышечного пути перед вагинальным исключительно у женщин с избыточным весом не наблюдалось. Есть несколько возможных механизмов объяснения этого вывода. Одной из причин является более низкая средняя абсорбция инъекций прогестерона у женщин с избыточным весом / ожирением. Поскольку препараты с прогестероном в масле требуют внутримышечного введения, игл стандартного размера может быть недостаточно для внутримышечных инъекций у женщин с избыточным весом/ожирением. Шах и др. ранее показали, что стандартные иглы длиной 3,8 см не смогли проникнуть в мышцы ягодичной области у 36% участников с ожирением. Другим возможным объяснением является то, что женщины с избыточным весом /ожирением могут иметь более низкую реакцию на инъекционный прогестерон, учитывая больший объем жировой ткани. Уже было продемонстрировано, что женщинам, страдающим ожирением, требуются более высокие дозы гонадотропинов для достижения аналогичного эффекта по сравнению с женщинами с нормальным весом. Недавний проспективный анализ 1150 циклов криоПЭ показал значительную отрицательную корреляцию между уровнем прогестерона в сыворотке крови и ИМТ. В отличие от использования инъекционного прогестерона, вес не оказывал влияния на фармакокинетику при применении вагинального прогестерона.
Данное исследование потенциально дает ценную информацию о взаимосвязи между живорождением и прогестероном - один из методов поддержки лютеиновой фазы помогает как пациентам, так и врачам репродуктивной медицины выбирать между этими двумя путями в запрограммированных циклах. Авторы предлагают более индивидуальный режим поддержки лютеиновой фазы, а не политику "одного препарата для всех". Представленные результаты дополняют совокупность доказательств того, что при избыточном весе может существовать различная потребность в поддержке лютеиновой фазы, возможно, усиленной прогестероном. Необходимы будущие исследования, чтобы выяснить, принесет ли пользу пациентам с избыточным весом / ожирением усиленная поддержка лютеиновой фазы или комбинация этих препаратов.
Продолжение исследований имеет большое значение для нашего дальнейшего понимания оптимального способа приема прогестерона у женщин с более высоким ИМТ.