Первичные иммунные дефициты- что это?

Фото автора

Как вы конечно НЕ помните, город иммунология- это военный гарнизон, закрытый город для избранных.

В нем 1 роддом, — костный мозг.

В роддоме рождаются все: предшественники Т- и В- лимфоцитов, NK-клетки, моноциты, нейтрофилы, эозинофилы, базофилы... в общем все родом оттуда.

Также имеется 2 школы:

• школа на базе костного мозга «для девочек» (В-лимфоцитов, что далее будут производить антитела)
• тимус «для мальчиков» (Т-лимфоциты).

📌Остальные клетки обучение не проходят. Рождаются изначально больно умными, владеют общими техниками убийства,— МВД нашего организма, точнее клетки естественного иммунитета.

В виду того, что и роддом и школы устроены очень сложно, там возможны различные поломки, что являются врожденными, и мы называем их «ПЕРВИЧНЫЕ врождённые иммунные дефициты».

Таких возможных поломок на сегодня выявлено порядка 350 разных.

Чтобы разобраться с ними и хоть как то упорядочить, их решили распределить по группам, в зависимости от того, какой дивизион солдат они затрагивают:

Поломки T-лимф, В-лимф, клеток естественного иммунитета и их функции, поломки комплемента и тд и тп.

✅так как возможны поломки, конечно есть некоторые пути их исследования на самых ранних стадиях- например, это анализ крови новорождённого на ТРЭКи и КРЭКи. Этот анализ входит в некоторых странах в скрининг «пяточки», а теперь и в России, что позволяет диагностировать самые тяжёлые поломки фактически с первого дня рождения.

ЧТо такое ПИД?

Первичный иммунный дефицит- это НЕ болезни орви ребёнка каждый месяц, не рутинные насморки, не кашли, даже не не проходящие рутинные обструктивные бронхиты.

• это тяжелые, повторяющиеся бактериальные инфекции, протекающие нередко с сепсисом, это профузные диареи, как правило с кровью, абсцессы, пневмонии, часто грибковые, не поддающиеся лечению, это нарушения роста и веса ребенка, нарушение его развития....

Это не просто сопельки нон стоп и в садик нельзя.

📌пишу специально прямо, во избежании ненужных рассуждений на тему. Тяжелые ПИД- это редкие патологии, и по статистике подавляющее большинство ваших деток здорово, если и есть отклонения, то это лёгкие формы. Тем не менее:

• 70% ПИД проявляют себя до 20 лет.
• так как большинство из них «сцеплено с Х-хромосомой»- 60% больных- мальчики.
• тяжелые ПИД- это примерно 1 случай на 58000 рождённых детей(сша).
• чем раньше проявился ПИД, тем он тяжелее. Потому ТКИН(тяжёлая комбинированная иммунная недостаточность)- самый тяжёлый и самый ранний.
• ✅при тяжелых ПИД  миндалины часто недоразвиты, (гипоплазия), несмотря на частые инфекции. Могут быть исключения.
• ✅самые частые ПИД- это недостаточность В лимфоцитов и дефицит производства антител. Дефицит IgA (иммуноглобулина А)- это примерно 1 случай на 300-500 рождённых детей.

Когда проявляется?

• 📌проявления ДО 6 месяцев- Поражено прежде всего звено Т лимфоцитов. (ребёнка до 6 мес защищают антитела матери, поломки в В-звене малыша (антитела) себя не проявляют, как правило.
• 📌проявления 6-12 месяцев- поражено и В и Т, или только В звено.
• 📌после года- как правило В звено.

Есть формы, которые диагностируются и в старшем возрасте, например, ОВИН(общая вариабельная иммунная недостаточность, писала вот тут.) или изолированный дефицит иммуноглобулина А. Такие ПИД как правило благоприятного течения и человек может прожить всю жизнь, не зная о них (чуть дольше выздоравливать, чуть чаще болеть, чем средний взрослый, чуть хуже ответ на вакцины), также используют терапию, когда симптомы дают знать о себе, но бывают и тяжелые, мучительные формы.

Возбудители некоторых инфекций являются характерными (но не специфичными) нарушению в конкретном звене иммунной системы:

📌Например, повторяющиеся инфекции возбудителя Neisseria meningitis (менингококковая инфекция)— часто говорят о дефекте в системе комплемента, дефицит его частиц С5,С6,С7 или С8(проявляется после 5 лет и у взрослых).

📌Или тяжёлый прогрессирующий инфекционный мононуклеоз— нужно подумать об Х-сцепленном лимфопролиферативном синдроме (от 6 мес до 5 лет, болеют только мальчики, неспособность справится с Эпштейн-Барр, лимфоциты Т и NK лишены важного белка, кто их контролирует во время встречи с вэб. С другими инфекциями борются).

Почему так важно распознать тяжелую комбинированную иммунную недостаточность(ТКИН) при рождении?

Потому что детки, кому сделали пересадку костного мозга ДО 3 месяцев жизни- имеют больше 80% шанса выжить.

ТКИН- это самый тяжёлый первичный иммунный дефицит, что проявляется ДО 6 мес от рождения.

• существует много различных мутаций, дающих различные подварианты ТКИН, но все они объединены одной чертой— отсутствие Т-лимфоцитов.
• при этом В клетки иногда в наличии, но их функция, то есть выработка антител- нарушена: как вы помните, В лимфоциту нужна помощь от Т-лимфоцита, а его нет🤷🏻‍♀️.

Из симптомов:

• хронический кандидоз у новорожденного( кожи, слизистых)
• пневмоцистная пневмония
• профузная диарея
• задержка набора веса/роста
• тень тимуса на снимке отсутствует
• лимфопения (количество лимфоцитов ниже 2800 кл/мм^3)
• любые гнойные инфекции: кожи, слизистых.
• вирусные респираторные инфекции с тяжелыми осложнениями.

Если у младенца ДО 6 мес, есть что либо из списка выше— это повод исключить ТКИН.

1️⃣Т-В+NK-

🔹Х-сцепленный ТКИН(мальчики)- это 50% всех ТКИНов, мутация в рецепторе к интерлейкину-2. А без этого цитокина и его музыки, Т лимфоциты не могут существовать, как и NK-клетки(натуральные киллеры). Но эта мутация не трогает В лимфоциты, они есть, хоть и плохо работают (без Т лимф).

🔹JAK3 недостаточность- 10% всех случаев— имеет те же самые проявления, так как JAK3 находится сразу за рецептором, о котором речь выше и в итоге из строя выходит тот же самый интерлейкин 2.

2️⃣T-B-NK-

🔹недостаточно фермента ADA— 20% всех ТКИНов. Тут полное отсутствие всех лимфоцитов: и Т и В, (Т-В-NK-). Почему? При дефиците этого фермента происходит накопление токсических метаболитов, что опасны для всех звеньев лимфоцитов. Эта форма лечится специальной терапией PEG-ADA.

🔹недостаточность фермента PNP

Тест на TREC и KREC

• Один из современных и относительно простых анализов, позволяющий на доклинической стадии (до появления симптомов) выявить тяжелые дефекты развития иммунной системы, является определение количества TREC и KREC (читается «трек» и «крек»).
• Суть метода в том, что в норме в лимфоцитах (клетках крови) остаются следы их созревания - вырезанные закольцованные участки ДНК (ТRЕС в Т-лимфоцитах и KREC в B-лимфоцитах). Выявление с помощью ПЦР низких или нулевых значений TREC и KREC свидетельствует о проблеме созревания лимфоцитов, что позволяет заподозрить различные иммунодефицитные состояния и своевременно обратиться за помощью.
• Возможности метода достаточно широки. Помимо тяжелых первичных иммунодефицитов, в некоторых случаях измерение TREC и KREC может использоваться как суррогатный маркер для уточнения диагностики вторичных иммунных дефицитов (ВИЧ). Конечно же, возможности теста не безграничны.

Многие первичные иммунодефициты протекают без снижения TREC и KREC, однако, если они снижены – это серьезный признак. Раннее выявление околонулевых или сильно сниженных значений TREC и KREC позволяют своевременно обратиться к врачу и направить пациента на углубленное исследование.

Почему это критически важно?

Сегодня заместительная терапия иммуноглобулинами, факторами роста, ферментами успешно нивелируют симптоматику, предотвращают инвалидизацию. В случае раннего выявления тяжелых иммунодефицитов, трансплантация гемопоэтических стволовых клеток излечивает пациента. И чем раньше установлен диагноз и начато лечение, тем больше шансов на успех и на жизнь.

✅Ежегодно в рф рождается примерно 200 детей с ПИД, в реестре на всю страну- их  дай бог 1500. То есть учёт НЕ ведётся централизовано, и это большая проблема.

✅неизвестен также спектр генетических мутаций на территории рф, то есть никакой общей «картины мира» нет. А проблема есть. Надеюсь, над ней работают. На самом деле правда стараются работать, ибо новый скрининг новорожденных включает в себя тест на тяжелый пид.

Тест на TREC и KREC в России?

ДА

Наконец то у нас есть скрининг новорожденных на первичные иммунные дефициты. Стараниями наших ученых был разработан экспресс тест на целый список врожденных критических патологий, что позволяет рано поставить диагноз и начать лечение.

Раньше тест проводился на 5 заболеваний:

• фенилкетонурия
• муковисцидоз
• врожденный гипотиреоз
• галактоземия
• адреногенитальный синдром.

Сегодня к ним добавлено еще 31 заболевание:

Спинальная мышечная атрофия, тест трек/крек на пид, наследственные болезни обмена веществ. Полный список гуглится в интернете, например, вот тут.

В России есть сообщество для помощи пациентам с ПИД, оно взаимодействует и находится в контакте с международными аналогами. ВОт тут.

Педиатрам нужно быть крайне внимательным к пид. Это крайне сложная для диагностики ветка, ибо ПИДов великое множество с разными проявлениями, порой сложными, и в последнюю очередь думаешь про ПИД. Нет практики и насмотренности, в виду того, что в общем количестве людей их мало. А мутаций ПИД открывают все больше и больше.