В начале февраля 2023 года на официальном сайте ESHRE были опубликованы обновленные рекомендации ESHRE по привычному невынашиванию.
Единственным рекомендованным гестагеном является вагинальный прогестерон.
Рекомендаций дидрогестерона гайдлайн не содержит, так как «...требуется больше исследований для оценки его применения…» .
В течение периода открытых общественных обсуждений данных рекомендаций двумя рецензентами (Asher Bashiri, Zeev Shoham) было предложено включить дидрогестерон в клинические рекомендации, базируясь на исследованиях El-Zibdeh, 2005, Kumar et al., 2014, мета-анализе Сarp, 2015. Это отражено в обзоре полученных комментариев и предложений, которые также опубликованы на сайте ESHRE.
Данные предложения были отклонены рабочей группой ESHRE и в ответах авторам комментариев была объективно представлена оценка доказательной базы дидрогестерона:
· Исследование El-Zibdeh не соответствует стандартным критериям валидного РКИ (рандомизированного клинического исследования): пациенты были рандомизированы в группы приема дидрогестерона перорально (82 пациента), Профази внутримышечно (50 пациентов) или не получали лечения (48 пациентов) в зависимости от дня недели, когда женщины обращались в клинику. Это ни в коем случае не случайное распределение: врач может решить, кто будет получать то или иное «лечение», когда планирует рабочую программу на неделю, так что это вносит серьезную предвзятость при отборе. Кроме того, лечение не было слепым: плацебо не использовали. Это приведет к предвзятости при оценке результатов исследования.
· Основная проблема в работе Kumar et al. — позднее включение. Пациентов включали только после обнаружения сердечной деятельности плода (с помощью ультразвука), средний гестационный возраст при наборе составлял 6,5 недель, а включение могло быть осуществлено на 8-ой неделе или позже. На этом сроке гестации большинство эмбрионов, которые будут потеряны у пациенток с ПНБ (привычным невынашивание беременности), уже погибли или находятся в стадии гибели. Тестирование лечения после того, как большая часть периода «риска» прошла, не является хорошей методологией и увеличивает риск ошибочных результатов. Это подчеркивается очень низкими показателями выкидышей 6,9% и 16,8% в обеих группах распределения (лечения и плацебо). Почти во всех других РКИ с участием пациенток с ПНБ сообщалось о частоте выкидышей не менее 30% в группе плацебо.
- · Метаанализ G Carp представляет собой всего лишь комбинированный анализ исследования El-Zibdeh и Kumar с добавлением очень небольшого нерандомизированного исследования Friedman. Таким образом, неудивительно, что этот метаанализ показал эффективность дидрогестерона и это ничего не добавляет к литературным данным (не меняет в оценке доказательной базы дидрогестерона).
Критика ESHRE в отношении дидрогестерона неожидано получила подтверждение со стороны ASRM. По запросу ASRM была отозвана публикация плацебо-контролируемого исследования с дидрогестероном при привычном выкидыше за авторством проф. Kumar.
Информация об отзыве опубликована в открытом доступе на международных медицинских ресурсах (на сайте журнала Fertility Sterility и других). Причина отзыва:
· «Эта статья была отозвана по запросу Комитета по публикациям ASRM.
· Комитет рассмотрел опасения, связанные с точностью данных, представленных в исследовании, и авторы признали наличие значительных ошибок, которые не удалось исправить, поскольку они не смогли предоставить исходные данные. Поскольку Комитет не может поручиться за точность данных, мы выпустили опровержение этой статьи».
Отозванное исследование Kumar, 2014 было одним из основных в доказательной базе дидрогестерона в невынашивании (особенно в привычном), входило во многие мета-анализы дидрогестерона (G Carp, 2015, Saccone, 2017 и др), которые сейчас автоматически потеряли силу.
Единственное плацебо-контролируемое исследование дидрогестерона при угрозе спонтанного выкидыша Chan, 2020 также имеет негативный для дидрогестерона результат: дидрогестерон не снижает риск выкидыша и не увеличивает живорождение у пациенток с угрозой выкидыша на ранних сроках.
Это означает, что на сегодня дидрогестерон не обладает убедительной доказательной базой для применения при беременности в лечении и профилактике угрожающего и привычного выкидыша и не рекомендован последними междунрадными документами в области невынашивания.
Таким образом, сегодня препаратом выбора в невынашивании является вагинальный прогестерон, имеющий убедительную доказательную базу при проблемной беременности.
· Микронизированный прогестерон РЕКОМЕНДОВАН обновленным Протоколом NICE, 2021 при угрозе выкидыша.
· Микронизированный прогестерон РЕКОМЕНДОВАН обновленным Протоколом ESHRE, 2023 «Привычный выкидыш».
Скачать Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology.