Несмотря на многообещающие результаты обсервационных исследований, небольшое РКИ у пациенток с прогнозируемым плохим ответом яичников выявило сопоставимые показатели рождения живых детей у тех, кто был рандомизирован к протоколу двойной стимуляции в одном цикле, и у тех, кто был рандомизирован к обычной стимуляции в двух последовательных циклах.
Прошло уже более десяти лет с тех пор, как были опубликованы Болонские критерии, дающие определение плохого ответа яичников, и, похоже, до сих пор мало что можно сделать для улучшения выхода ооцитов у тех, кто, вероятно, неоптимально реагирует на стимуляцию яичников. Критерии ясно показали, что, хотя количество ооцитов не обязательно отражает их качество, неоптимальное количество является ограничивающим фактором для отбора эмбрионов и переноса жизнеспособных эмбрионов. В последнем руководстве ESHRE по стимуляции яичников для ЭКО, опубликованном в 2020 году, все еще мало что можно предложить предполагаемым плохим ответам, а вариации дозы ФСГ и препарата для стимуляции либо "неясны", либо "не рекомендуются". Не было доказательств для рекомендации какого-либо вспомогательного лечения.
Однако один из возможных вариантов, описанный в руководстве как потенциально позволяющий извлечь "больше ооцитов за более короткий период времени", был предложен в стратегии двойной стимуляции, известной сегодня как "DuoStim". В основе ее интереса лежит представление биологов о том, что в одном цикле могут происходить две или три волны развития фолликулов, и что стимуляция в каждой из фолликулярных и лютеиновых фаз может дать большее количество фолликулов, чем при одной обычной попытке. Так и оказалось в нескольких недавних ретроспективных исследованиях и систематическом обзоре "нетрадиционных" протоколов, в котором был сделан вывод, что при прогнозируемых плохих ответах стимуляция в поздней фолликулярной и лютеиновой фазах, по-видимому, дает "результаты, аналогичные традиционным циклам, но потенциально с большей гибкостью и в более сжатые сроки". В 2020 году в исследовании, проведенном группой Убальди в Риме с участием 100 пациенток, отвечающих болонским критериям POR (слабый ответ яичников), было получено больше ооцитов после стимуляции лютеиновой фазы (с аналогичным развитием и хромосомной пригодностью), чем после стимуляции фолликулярной фазы. Кумулятивная частота живорождений увеличилась с 7% после обычной стимуляции до 15% после DuoStim. В исследовании стратегия DuoStim описывается как "многообещающий" протокол для ведения этой группы пациентов, "особенно для того, чтобы избежать прерывания после первой неудачной попытки".
Теперь, в первом РКИ, которое описывается как сравнение результатов рождаемости при двух стимуляциях в одном цикле (DuoStim) с двумя стимуляциями в последовательных циклах, результаты не показали преимущества DuoStim у пациенток со слабым ответом яичников с точки зрения количества собранных яйцеклеток. В исследовании, проведенном во Франции, 44 женщины с определенным низким ответом яичников в соответствии с Болонскими критериями (AFC <5 и/или антимюллеров гормон <1,2 нг/мл) были рандомизированы к DuoStim и 44 к обычной стимуляции фолликулярной фазы в двух циклах. В группе DuoStim ооциты объединялись и оплодотворялись после второго извлечения по протоколу freeze-all, в то время как в контрольной группе проводились свежие переносы (при этом перенос замороженных эмбрионов в контрольной и DuoStim группах проводились в естественных циклах).
Суммарное количество ооцитов, собранных во время двух стимуляций с использованием DuoStim, не отличалось от такового в двух обычных циклах (5,0 против 4,6), хотя общее количество пригодных для переноса замороженных эмбрионов было меньше в группе DuoStim. Авторы объясняют это тем, что все ооциты, собранные во время первой стимуляции, были витрифицированы (в соответствии с французским законодательством), а затем нагреты и объединены со свежими ооцитами из второй стимуляции. После оплодотворения эмбрионы были витрифицированы, а затем разморожены для переноса. Авторы предполагают, что даже при низком уровне потерь ооцитов и эмбрионов при каждом прогревании "может повышать риск потери ооцитов/эмбрионов" при использовании протокола DuoStim, "особенно у женщин с низким ответом яичников".
На исследование, в частности на набор и лечение, повлияла пандемия Covid, хотя авторы отмечают, что количество пациентов, рассчитанное для проверки статистической гипотезы (что больше ооцитов может быть получено при стимуляции лютеиновой фазы после стимуляции фолликулярной фазы), было достигнуто в группе DuoStim. Однако это было небольшое исследование, которое, тем не менее, не продемонстрировало преимущества DuoStim у пациенток с прогнозируемым плохим прогнозом, отобранных по маркерам низкого овариального резерва, но не конкретно по взрослому возрасту матери. Таким образом, основным преимуществом DuoStim является сокращение времени до повторного извлечения (примерно на две недели), что важно в таких условиях, как сохранение фертильности, когда может потребоваться быстрое накопление ооцитов/эмбрионов.
Это аналогичный вывод, который был сделан совсем недавно в другом небольшом РКИ DuoStim с прогнозируемыми плохими ответами на ПГТ-А. В этом исследовании пациентки были рандомизированы на два протокола: две стимуляции яичников в последовательных циклах и DuoStim в одном цикле, при этом основным результатом был показатель эуплоидии, а не частота живорождений. Это исследование также показало сопоставимые результаты в двух группах, хотя время получения эуплоидных бластоцист было меньше в группе DuoStim.
Группа Убальди в Риме, аналогично протестировав DuoStim на пациентках с плохим прогнозом, запланированных на ПГТ-А, обнаружила, что вторая стимуляция в лютеиновой фазе способна "спасти низкие показатели выхода бластоцист после обычной стимуляции" и "предотвратить отсев или дальнейшее старение между попытками". Снижение частоты отсева было одним из преимуществ DuoStim, уже выявленных группой из Рима. Однако последнее РКИ из Франции предполагает, что преимущества в улучшении частоты живорождений могут быть не столь очевидны, и, как теперь предполагают сами авторы, необходимы дальнейшие исследования для оценки частоты живорождений в циклах DuoStim со слабым ответом яичников, а также эффекта от сокращения времени и стоимости лечения по сравнению с двумя обычными протоколами.
