13 МАРТА 2023 Г.
Исследователи полагают, что способность раковых клеток изменять свой размер и ее влияние на реакцию на лечение, вероятно, характерна для нескольких типов рака.
Новый подход к анализу изображений выявил, как раковые клетки манипулируют своими размерами, чтобы противостоять лечению.
Исследователи обнаружили, что раковые клетки способны либо уменьшаться, либо увеличиваться в размерах, чтобы выжить в условиях окружающей среды, таких как медикаментозное лечение.
Объединив технологии биохимического профилирования с математическим анализом, ученые из Института исследований рака в Лондоне смогли раскрыть механизмы, с помощью которых генетические изменения могут приводить к изменениям размера раковых клеток. Эти результаты могут быть использованы при разработке новых методов лечения.
Исследователи полагают, что меньшие клетки могут быть более уязвимы для повреждающих ДНК агентов, таких как химиотерапия в сочетании с таргетными препаратами, в то время как более крупные раковые клетки могут лучше реагировать на иммунотерапию.
Исследование было недавно опубликовано в журнале Science Advances. Он объединил инновационный высокопроизводительный анализ изображений с исследованием ДНК и белков для изучения контроля размера миллионов клеток рака кожи.
Причиной меланомы рака кожи являются две разные генетические мутации – 60 процентов случаев вызваны мутацией гена BRAF, в то время как от 20 до 30 процентов случаев вызваны мутацией NRAS.
Исследователи намеревались исследовать различия в размере и форме раковых клеток кожи, содержащих две мутации, используя математические алгоритмы для анализа огромного количества данных о ДНК и белках.
Основным отличием был размер клеток. BRAF-мутантные раковые клетки были очень маленькими, тогда как NRAS-мутантные раковые клетки были намного больше. Устойчивые к лекарствам клетки NRAS были еще больше.
Более мелкие клетки, по–видимому, способны переносить более высокие уровни повреждения ДНК, поскольку в них очень много белков, которые восстанавливают ДНК - подобные белки PARP, BRCA1 или ATM1.
Исследователи ICR считают, что это может сделать их более уязвимыми для таких лекарств, как ингибиторы PARP - препараты, блокирующие белки, ответственные за восстановление повреждений ДНК, – особенно в сочетании с повреждающими ДНК агентами, такими как химиотерапия.
Напротив, более крупные NRAS-мутантные раковые клетки содержали повреждение своей ДНК вместо ее восстановления, накопления мутаций и увеличения. Эти более крупные клетки не так сильно зависели от механизмов восстановления ДНК, поэтому использование химиотерапии и ингибиторов PARP против них может быть не столь эффективным.
Ученые считают, что более крупные клетки могут быть более чувствительными к иммунотерапии, потому что большее количество мутаций может сделать их более чужеродными для организма. Они уже изучают эту теорию с помощью дальнейших исследований.
Исследователи полагают, что мутации BRAF и NRAS могут быть причиной различий в размерах клеток, регулируя уровни белка, известного как CCND1, который участвует в делении клеток, росте и поддержании цитоскелета, и его взаимодействия с другими белками.
Хотя исследование было сосредоточено на раковых клетках кожи, исследователи подозревают, что эта способность изменять размер и ее влияние на реакцию на лечение характерны для нескольких типов рака. Они уже выявили аналогичные механизмы при раке молочной железы и в настоящее время изучают, могут ли полученные результаты применяться к раку головы и шеи.
Это открытие дает новое представление о том, как размер раковых клеток влияет на общее заболевание, позволяя лучше прогнозировать, как люди с раком будут реагировать на различные методы лечения, просто анализируя размер клеток.
Существующие лекарства могут даже использоваться для придания раковым клеткам желаемого размера до начала таких методов лечения, как иммунотерапия или лучевая терапия, что может повысить их эффективность.
Руководитель исследования профессор Крис Бакал, профессор морфодинамики рака в Институте исследований рака, Лондон, сказал: “Мы считаем рак неконтролируемым и непредсказуемым, но мы использовали анализ изображений и протеомику, чтобы впервые показать, что определенные генетические и белковые изменения приводят к контролируемому изменению размерараковых клеток. Раковые клетки могут уменьшаться или расти, чтобы повысить свою способность восстанавливать или сдерживать повреждения ДНК, а это, в свою очередь, может сделать их устойчивыми к определенным методам лечения.
Он продолжает: “Мы думаем, что наше исследование имеет реальный диагностический потенциал. Изучая размер клеток, патологи могут предсказать, подействует ли лекарство или клетки окажутся устойчивыми. В будущем может быть даже возможно использовать ИИ, чтобы помочь патологу, быстро оценив размер клеток и, следовательно, методы лечения, которые, скорее всего, сработают. Мы также надеемся, что наше открытие приведет к новым стратегиям лечения – например, к созданию лекарств, нацеленных на белки, которые регулируют размер клеток ”.
Профессор Кристиан Хелин, исполнительный директор Института исследований рака, Лондон, сказал: “Это интригующее фундаментальное исследование обеспечивает корреляцию между генетическими изменениями в раковых клетках кожи и размером клеток. Это открывает возможности использования генетических изменений и размера клеток в качестве биомаркеров того, как рак кожи будет реагировать на лечение. Особенно интересно, что размер клеток также может быть важным биомаркером того, как другие виды рака, такие как рак молочной железы или головы и шеи, реагируют на лечение ”.
Ссылка: “Характеристика масштабирования размера протеома с помощью интегративной омики раскрывает механизмы контроля пролиферации при раке” Ян Джонс, Лукас Дент, Томоаки Хиго, Теодорос Румелиотис, Мария Ариас Гарсия, Ханса Шри, Джиоти Чоудхари, Малин Педерсен и Крис Бакал, 25 января 2023 года, Science Advances.
DOI: 10.1126 / sciadv.add0636