Сергeй Мигицко рос в суровой и образованной семье военнослужащего. С малых лет он отличался харизмой и открытостью. Он любил пародировать советских артистов и делал это достаточно реалистично. Отец не приветствовал эту страсть сына и надеялся, что она уйдет с возрастом. В школе Сергей хорошо учился, но больше всего интересовался географией. Он рассматривал возможность стать моряком, чтобы путешествовать по миру и этим зарабатывать себе на жизнь.
После завершения школы, Сергей неожиданно для родителей решил отправиться в Санкт-Петербург, чтобы поступить в театральное высшее учебное заведение. После успешного поступления в Ленинградский государственный институт театра, музыки и кино (ЛГИТМиК), Мигицко стал учеником Игоря Владимирова. Дебютировал актёр в роли осла в спектакле «Бременские музыканты» в театре им. Ленсовета. По завершению института, Сергей был призван в армию. Демобилизировавшись, Мигицко снова присоединился к труппе Ленсовета, где до настоящего времени продолжает принимать участие в съёмках.
В 1977 году в прокат вышел социально-исторический фильм «Сентиментальный роман», в котором Сергей Мигицко исполнял главную роль – пионервожатого Сеню Городницкого. В тот же год была снята киноадаптация произведения Н. В. Гоголя «Ревизор», где Мигицко сыграл одну из ключевых ролей – Хлестакова. Это привело к невероятной популярности актёра по всему СССР, и он нескончаемо начал получать предложения от режиссёров. С тех пор Сергей принимал активное участие в различных съёмках, снявшись более чем в пятидесяти картинах.
О личной жизни артиста известно мало. Он отказывается подробно говорить о своей супруге в интервью. Однако известно, что он женат и имеет двух взрослых дочерей: Екатерину и Анну. Обе занимаются актерской деятельностью, идут по стопам своего знаменитого отца.