Исследователи выявили, что ингибиторы интегразы могут терять эффективность не из-за мутаций, возникающих в ферменте интегразы, а из-за изменений в совершенно другой части вируса.
Своим открытием ученые США поделились на Конференции по ретровирусам и оппортунистическим инфекциям CROI 2023. Как выяснили исследователи, резистентность высокого уровня к семейству препаратов ингибиторов интегразы — долутегравиру, каботегравиру, ралтегравиру, биктегравиру и элвитегравиру — может возникать совершенно иначе, чем это наблюдалось при других типах устойчивости.
В ходе исследования ученым удалось установить, что мутации интегразы предшествовали мутациям в белке оболочки ВИЧ. Например, мутации Env7 снижают чувствительность ВИЧ к долутегравиру и каботегравиру в 2000 раз, а к ралтегравиру – в 400 раз. Если сравнивать с ингибиторами обратной транскрипции, то чувствительность снижается в 11, 6 или 4 раза соответственно.
По мнению ученых, одна из причин, которая может влиять на развитие резистентности, — это вероятность, что мутации оболочки увеличивают способность ВИЧ переходить из одной клетки в другую путем прямого переноса, а не с помощью свободно плавающих вирионов. Исследователи предполагают, что этот процесс может быть основным методом, который вирус использует для заражения новых клеток.
Если это так, то ВИЧ может внедрять в клетку в 30 раз больше белка. INSTI не справляются с защитой, так как не могут всякий раз достигать места переноса цепи интегразы в связи с перегрузкой. В клетках, инфицированных путем межклеточного переноса, ингибиторы интегразы оставались способны снижать репликацию вируса в 12 раз. Но ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (рилпивирин) справлялись гораздо лучше — снижали репликацию в 500 раз.