Более трети женщин репродуктивного возраста в мире имеют ожирение.
Ожирение ассоциировано с серьёзными репродуктивными нарушениями, включая повышенную вероятность ановуляции, большее время до наступления беременности, сниженную фертильность, повышенный риск ранней менопаузы. Однако значительная часть женщин с ожирением отмечает регулярность менструального цикла.
У женщин с ожирением и нормальной менструальной функцией (эуменореей) наблюдается
- сниженная амплитуда пульсации ЛГ,
- сниженная продукция ФСГ в фолликулярную фазу,
- повышенные концентрации эстрадиола (Е2),
- снижение уровня прогестерона (Р4) в лютеиновую фазу.
Точный контроль динамики гормонов принципиально важен для поддержания овариального фолликулогенеза и своевременного высвобождения зрелого ооцита ежемесячно.
Характер динамики антральных фолликулов у женщин с ожирением, и как он согласовывается с их эндокринными аномалиями, не изучен, хотя и то, и другое может лежать в основе тех нежелательных репродуктивных исходов, типичных для данной группы.
С помощью трансвагинального УЗИ динамика антральных фолликулов может быть охарактеризована путем отслеживания роста отдельно взятого фолликула (Identity Method) или оценки изменений общего количества и диаметра фолликулов (Non-Identity Method) в течение менструального цикла. Эти подходы могут быть использованы для подтверждения волнообразных паттернов развития антральных фолликулов у здоровых женщин репродуктивного возраста с эуменореей. Считается, что динамика антральных фолликулов первична для определения длины менструального цикла и может иметь отношение к репродуктивному потенциалу.
Однако влияние ожирения на динамику фолликулов не оценивалось проспективно и остается значительным пробелом в условиях постоянно растущей частоты ожирения.
Целями данного исследования стало сопоставление роста антральных фолликулов и динамики гормонов у женщин с эуменореей с ожирением и без, в течение одного интеровуляторного интервала (ИОИ). Авторы предположили, что у женщин с ожирением отличаются ключевые стадии развития фолликулов, включая рекрутирование, селекцию и овуляцию, а также, что измененная динамика фолликулов соответствует изменениям динамики гормонов в обе фазы цикла.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Участницы исследования
Женщины репродуктивного возраста (18-38 лет) были набраны из общей популяции в период от октября 2009 по сентябрь 2021 г. для участия в одном из двух исследований. Первое исследование было спроектировано для изучения разница в динамике АФ у женщин с регулярным и нерегулярным циклом в зависимости от выраженности ожирения. Второе - для оценки влияния потери веса на динамику фолликулов у женщин с регулярным и нерегулярным циклом.
Критерием включения была стабильная оптимальная визуализация обоих яичников на УЗИ.
Критериями исключения стали:
- использование препаратов, влияющих или возможно влияющих на репродуктивную функцию в течение предшествующих 2 месяцев;
- беременность или лактация в предыдущие 6 месяцев;
- первичная яичниковая недостаточность;
- любые потенциально влияющие медицинские состояния, включая (но но ограничиваясь) некорректированную патологию щитовидной железы или гиперпролактинемию.
Пациентки, прошедшие эти исследования, были ретроспективно оценены для включения в данный анализ (n = 112).
Группами интереса выступили
1. женщины с регулярным менструальным циклом и ожирением,
2. женщины с регулярным менструальным циклом без ожирения.
- Ожирение определяли как общий процент жира в организме ≥ 35% с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии.
- Менструальный цикл определяли как регулярный на основе самостоятельных данных пациентки о длине цикла 21-35 лень в течение прошедшего года при подтверждении регулярности постфактум при УЗИ- мониторинге.
- Все включённые пациентки были нормоандрогеничными, с уровнем общего тестостерона 61,5 нг/дл, при этом клинические проявления гиперандрогении (гирсутизм) не учитывались.
УЗ измерения
Пациентки посещали Human Metabolic Research Unit (Cornell University, Ithaca, NY, USA) для УЗИ яичников и анализа крови приблизительно через день в течение одного ИОИ, начиная исследования за 10 дней до ожидаемой овуляции. ИОИ определяли как период от одной овуляции до следующей, включая лютеиновую фазу, менструацию, фолликулярную фазу, как показано на рисунке 1.
После выявления фолликула диаметром ≥ 14-16 мм УЗИ производили ежедневно до его исчезновения (овуляции или регресса). Овуляцию определяли при выявлении желтого тела на УЗИ и позже подтверждали повышением уровня прогестерона ≥ 1,5 нг/мл.
Диаметр каждого фолликула измеряли в 2 перекрёстных направлениях, высчитывали среднее. По достижении фолликулом 10 мм измерения повторяли в другой проекции и высчитывали среднее из 4 значений.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристики участниц
В исследование были включены 42 женщины: 21 - с ожирением, 21 - без ожирения.
Репродуктивные, антропометрические и метаболические особенности групп приведены в таблице 1.
Группы не различались по параметрам возраста, длины цикла, общего тестостерона, индекса свободных андрогенов, объёма яичников, уровням ЛГ, ФСГ и соотношению ЛГ:ФСГ в ранней фолликулярной фазе.
У женщин с ожирением был выше процент жира в организме и ИМТ (Р < 0,0001), нарушена чувствительность к инсулину, а также был значительно ниже уровень АМГ (Р = 0,007).
У всех женщин была нормальная длительность ИОИ (28 ± 6 дней), фолликулярной (16 ± 5 дней) и лютеиновой (12 ± 3 дня) фазы, независимо от наличия ожирения. Овуляция в начале и конце ИОИ была отмечена у всех женщин, у одной из них (без ожирения) в конце ИОИ произошла овуляция 2 фолликулов.
❗Далее на графиках: данные пациенток без ожирения отмечены черными точками, с ожирением - серыми точками.
На рисунке 2 приведена динамика количества фолликулов в зависимости от их диаметра. Во все дни ИОИ у женщин с ожирением отмечено меньшее количество фолликулов диаметром 6-9 мм.
Гормональный профиль в течение ИОИ приведен на рисунке 3. Не отмечено разницы по ФСГ и ЛГ (Р > 0,05), однако у женщин с ожирением колебания уровня Е2 в течение ИОИ отличались, а концентрация прогестерона во все дни была ниже.
Количество фолликулов и гормоны в разные фазы цикла
В фолликулярной фазе у женщин с ожирением наблюдались сходные количество фолликулов, размеры фолликулов, уровни ФСГ, ЛГ, Е2; а уровень прогестерона был значительно ниже (Р = 0,027).
В лютеиновой фазе не было различий по КАФ, КАФ диаметром 2-5 мм, ЛГ, ФСГ, Е2. Однако у женщин с ожирением не только был снижен уровень прогестерона (Р = 0,001), но также было изменено соотношение фолликулов: повышено количество фолликулов 2-5 мм в процентах и снижено количество фолликулов 6-9 мм в процентах и абсолютных числах, что показано в таблице 2.
Частота НЛФ, определяемая по длительности лютеиновой фазы, между группами не различалась, но по биохимическим критериям (интегрированный и пиковый уровни прогестерона) в группе с ожирением НЛФ наблюдалась чаще (Р < 0,01)
Рекрутирование, селекция и овуляция
У женщин без ожирения в течение ИОИ наблюдалось 2-3 волны рекрутирования, в то время как при ожирении - 1-2 (Р = 0,007)(таблица 3)
Касательно селекции, у женщин с ожирением только 6,5% фолликулов диаметром 2-5 мм достигали 7 мм и более (в сравнении с 9,4% у женщин без ожирения), таким образом пул 6-9 мм у них был меньше (Р < 0,001). Селекция доминантного фолликула у них происходила при меньшем диаметре (Р < 0,010).
Не отмечалось различий в других параметрах, в т.ч. максимальном диаметре преовуляторного фолликула (таблица 4)
В целом кинетика фолликулов в группах не различалась.
ДИСКУССИЯ
Полученные результаты свидетельствуют о нарушенном развитии антральных фолликулов у женщин с ожирением: при сопоставимом количестве АФ 2-5 мм у них было меньше фолликулов 6-9 мм.
Волны рекрутирования за время ИОИ у них были реже. Время и кинетика роста доминантных фолликулов не различались между группами, но при ожирении была отмечена значительно более низкая концентрация прогестерона.
Все эти данные говорят о том, что несмотря на регулярные овуляторные менструальные циклы у женщин с ожирением отличаются фолликулогенез и продукция гормонов (относительно женщин без ожирения), что может лежать в основе субоптимальных репродуктивных исходов у данной группы пациенток.
Ранее было показано, что у женщин с регулярным циклом в течение ИОИ происходит 2-3 рекрутирования фолликулов (в исследованиях на животных отмечено, что чем больше таких волн, тем выше фертильность), что подтверждено в данном исследовании у женщин без ожирения. В то же время при ожирении обычно отмечалось только 1 рекрутирование; возможно, это лежит в основе снижения фертильности. Однако, поскольку фертильность не являлась конечной точкой исследования, авторы не могут проверить данную гипотезу.
Сложно объяснить, что стало причиной данных различий. В частности, не отмечено разницы в уровне ФСГ (только тенденция к его более низкому уровню в лютеиновой фазе у женщин с ожирением).
Процесс роста фолликулов от 2-5 до 6-9 мм является ФСГ-зависимым, но также регулируется АМГ. Более низкий уровень АМГ у женщин с ожирением может привести к уменьшению пула 6-9 мм, но, возможно, он является лишь отражением этого уменьшения, поскольку продуцируется в основном фолликулами 5-8 мм.
Меньший диаметр фолликула, на котором произошла селекция доминантного фолликула, может отражать более раннюю чувствительность к ЛГ, которая была также отмечена при ановуляторных состояниях, к примеру, СПЯ. Повышенное влияние инсулина на клетки теки и гранулёзы считается потенциальным механизмом преждевременной экспрессии рецепторов к ЛГ в антральных фолликулах, а у женщин с ожирением в исследовании уровень инсулина был значительно выше. Также причиной мог быть сниженный уровень АМГ (АМГ ингибирует индукцию экспрессии рецепторов к ЛГ в клетках гранулёзы под влиянием ФСГ).
Отмечается, что, учитывая отсутствие различий в уровнях ФСГ и ЛГ между группами, скорее всего, в контексте ожирения на фолликулогенез влияют преимущественно метаболические факторы.
В соответствии с дизайном исследования, у всех участниц были овуляции, однако в течение ИОИ неоднократно отмечаются неовуляторные доминантные фолликулы (диаметром ≥ 10 мм). У женщин с ожирением их было меньше, возможно, из-за меньшего количества фолликулов 6-9 мм.
Полученные данные подтверждают снижение концентрации прогестерона при ожирении, что обеспечивает физиологический базис необходимости гормональной поддержки лютеиновой фазы у женщин с ожирением в программах ЭКО. Причины НЛФ при ожирении неясны, но, возможно, связаны с аномальной работой клеток гранулезы преовуляторного фолликула и/или сниженным количеством лютеинизированных клеток гранулезы желтого тела. Возможно также, выявленная более ранняя селекция доминантного фолликула приводит к недостаточной его стимуляции ФСГ и, в результате, аномальной лютеинизации после овуляции.
Сильной стороной исследования является набор участниц из общей популяции, а также использование более точного метода определения ожирения, чем ИМТ (однако это затрудняет экстраполяцию результатов исследования, поскольку в клинической практике чаще ожирение определяют по ИМТ).
Кроме того, исключены пациентки с биохимической гиперандрогенией.
Ограничением явилась преимущественно европеоидная раса участниц (81%).
Для подтверждения полученных данных и уточнения механизмов, лежащих в основе различий, необходимы дальнейшие исследования. Они помогут оптимизировать как контрацепцию, так и лечение бесплодия у пациенток с ожирением.
Оригинал: