Все наслышаны о существовании разных антител. Антитела- это специфические ракеты, что производят солдаты иммунной системы, в специфической роте В-лимфоцитов. Оружие это узконаправленное, специализированное, с различными способностями/функциями.
Любое антитело это белковая молекула, представленная нашим глазам в виде рогатки. Эта рогатка состоит из нескольких белковых цепей, что соединены друг с другом. Антитело имеет рукоятку и непосредственно рогатую часть.
Рукоятка- это константа, то есть неизменная часть антитела. Именно по видам этой констатной части мы и различаем иммуноглобулин А, G, M, E и D. В чем они различаются? ну помимо всяких структурных особенностей, они еще и имеют разный потенциал на действия. Один тип антител специалист в активации тучных клеток, другой тип специалист в активации комплемента, третий тип специалист в активации фагоцитоза... а про четвертый мы до сих пор толком и не знаем, в чем он реальный специалист. Ну, я условно. У всех антител класса IgA будет одинаковая рукоятка рогатки, типа А. У всех антител класса М будет одинаковая рукоятка рогатки типа М и тд.
Сама рогатка, а точнее ее концы, изменяются, то есть являются специфичными к определенному антигену, и собственно антиген именно с этой частью и взаимодействует.. То есть разные антитела класса А будут иметь одну и ту же константную часть, но концы самой рогатки будут разными, специфичными каждый к своему антигену. Опять же упрощенно/условно.
Также разные типы антител по-разному существуют в организме.
Одни любят присаживаться и сидеть на клетках, выжидать свой антиген. Другие любят и могут уживаться только парами, как их произвели, так они сцепились и ходят только вдвоем, сцепленные. А некоторые даже впятером, типа IgM, пентамер. Пять рогаток вместе сцепились и живут, весело им по пять существовать. А кто то сам по себе, как IgG.
В общем это просто общий контекст, какие ракеты есть в арсенале иммунной системы в роте В лимфоцитов.
Но поговорить сегодня хотелось бы про один вид, а точнее подвид этого вида :D.
Про IgG4.
Антитела класса G помимо своей специфичности на концах рогатой части, еще подразделяются на 4 подтипа, циферками от 1 до 4. Каждый подтип имеет свой излюбленный механизм действия, как выше описала, кто то комплимент активирует, кто то фагоцитоз, а кто то вообще ничего, ленивый, и кроме как связать антиген= нейтрализовать его, больше ничем особенным не занимается.
Вы слышали про эти антитела IgG4 в контексте теста на непереносимость пищевых продуктов- различные тесты, по которым некоторые врачи оценивают "аллергию/непереносимость", а потом исключают продукты из рациона, если в анализах их количество на продукт высокое. Это в корне является ложным анализом и ложной тактикой, о чем я множество раз писала в инстаграмме ранее. Хотя бы из-за того, что непереносимость еды НЕ вовлекает в свои механизмы иммунную систему и тем более антитела. Но это мало волнует врачей, кто назначают эти тесты (иммунохелс, иммунопро и прочие). Также вы возможно слышали, что есть болезни, ассоциированные с накоплением IgG4 в тканях, сложные болезни, провоцирующие сильное разрастание соединительной ткани, фиброз и прочие неприятности. Нам их непросто лечить и мы не очень-то и много о них знаем.
Давайте разберем, что же это за антитела такие, IgG4 и зачем они нашему организму?
Этот подтип антител имеет свои отличительные особенности, и по функциям и по структуре, которые не имеют другие антитела.
Они могут и способствовать большим проблемам, и быть толерантными, генерировать и провоцировать толерантность там, где нужно.
У здорового человека их количество из всех IgG антител (не из всех антител всех классов, а конкретно из антител IgG) меньше 5%, наименьшее. Строение одного антитела IgG4 типичное– все та же рогатка, с константным основанием, и вариабельной частью самой рогатки. Как я уже писала выше, антитела- это белковые цепи, соединенные вместе. Так вот конкретно, состоят из 2 тяжелых и 2 легких белковых цепей, они обозначены разными цветами на картинке, зеленым и желтым. В итоге мы видим, что рукоятка рогатки состоит из 2 тяжелых цепей, а рогатая часть содержит легкую и тяжелую цепи ( каждая половинка). Это заморочено, но это важно, вы поймете сейчас почему. картинка все же прекрасно визуализирует то, что я описала.
Между ракетами IgG4 и IgG1 есть различие в одну аминокислоту в шарнирной области, это там, где центральная сцепка рогатой части и рукоятки. У IgG4 в этом месте серин, вместо пролина. Также есть различие на конце рукоятки тоже в одну аминокислоту, связь между двумя тяжелыми цепочками гораздо более слабая и легко рвется. Они вообще сильно ассоциированы друг с другом 1 и 4 изотип IgG антител.
ЧТо это дает? огромную лабильность IgG4. Рогатка может распадаться на 2 половинки, как земляной червяк, что рвется на 2 половинки и каждая ползет в свою сторону (да, ужасное сравнение, но наглядно :D). Смотри на картинку ниже:
Этот распад на 2 половинки дает особенность IgG4 антителу: одно антитело распалось, второе распалось, и 2 половинки от разных IgG4 антител соединились друг с другом, получилось совсем новое, третье антитело.
Это уникальное свойство называется обмен Fab-руками, и приводит к образованию антитела, на котором 2 разных специфических наконечника для 2 разных антигенов. Соответственно такие антитела не могут связать 2 одинаковых антигена, они являются функционально моновалентными, и это препятствует способности к образованию больших иммунных комплексов.
Антитела своей рукояткой рогатки любят присаживаться на специальные активирующие рецепторы на поверхности клеток и тем самым запускать каскад воспалительных реакций. Вот у IgG4 антитела эта способность резко снижена по части присаживания на активирующие рецепторы на клетках. он если и присядет, то на ингибирующий рецептор на поверхности клетки, тем самым загасит каскад реакций, а не спровоцирует его.
Также IgG4 любят присоединяться к другим антителам, действуя на подобии ревматоидного фактора.
Также IgG4 Способны БЛОКИРОВАТЬ активацию комплемента, таким образом опять же гасят воспалительные реакции и защищают от разрушительных действий комплемента (хотя иногда эти реакции очень полезны при разных состояниях, как борьба с инфекцией, например. Комплемент это защитные бомбы иммунной системы, но иногда выходят из-под контроля и имеют большой потенциал разрушений).
Аллергии
ВОт мы подобрались к любимому, к аллергиям. Их много изучали, эти антитела при аллерго процессах. НАпример, у пчеловодов, которые находятся под постоянным воздействием пчелиного яда ( редкого пчеловода не кусают его домашние животные-пчелы). Так вот у пчеловодов выявлено много антител IgG4 к пчелиному яду и они играют защитную роль против тяжелых реакций гиперчувствительности. Важно, что их количество увеличено по отношению к общему количеству IgG4 антител в крови увеличено. Общее количество IgG4 в крови остается тоже самое.
У тех, у кого реакции на яд пчелы цветут пышным цветом наоборот, обнаружен высокий уровень антител IgE, у них сразу при укусе реакция в виде всем известных последствий. Разница в количественном соотношении этих двух антител IgG4 и IgE к антигену яда пчелы у пчеловодов с реакциями и без примерно в 1000 раз.
Также хороший пример АСИТ- терапия, что вылечивает от аллергии. Мы даем человеку продолжительное время аллерген в микродозах, обучая иммунную систему научиться терпеть аллерген и не реагировать на него. Так формируется толерантность организма к аллергену. Так вот у тех, на кого терапия действует, мы наблюдаем увеличение высокоспецифических IgG4 к аллергену, от которого лечим, и формирование клеток В-лимфоцитов памяти, что говорит о том, что иммунная система запомнила и перенастроила свои настройки на толерантность. Мы даже оцениваем успешность терапии АСИТ по измерению антител IgG4 к аллергену. Они растут- значит терапия действует. Это, пожалуй, на сегодня единственный пример, когда нам реально нужно сдавать анализ IgG4 на конкретный аллерген. IgG4 конкурирует с IgE за связывание с антигеном, и выигрывает это соревнование, предотвращает образование комплексов IgE-антиген. IgE то сидят на мастоцитах, ждут ленивцы антиген свой, а IgG4 "плавают", у них явно больше шансов, двигаясь, заиметь добычу. Смотри картинку.
Про анализы на IgG4
Поэтому мы НЕ сдаем IgG4 к аллергенам и продуктам-- это противоестественно в таком контексте. Это антитела толерантности. Они наоборот спасают от аллергии, а не провоцируют ее. Это противовес IgE к аллергену. Непереносимость же еды связана с ферментными системами, это не иммунная реакция. Именно поэтому при непереносимости можно есть продукт, просто подобрать дозу, сколько ваш организм нормально переваривает и можно есть без ущерба для здоровья и дискомфорта. А при реальной аллергии нужен отказ от продукта- аллергена. Вы просто не сможете его есть, будут преследовать симптомы, в том числе тяжелые вплоть до анафилактического шока, истинным аллергикам знакомо.
Эозинофильный Эзофагит
IgG4 и тут отметились. Они были обнаружены в ткани пищевода при этой болезни, специфичные к аллергенам (шестерка основных). Что показательно, именно в тканях. Ибо когда продукты исключали, именно в тканях IgG4 к аллергену снижались, а в крови оставались на прежнем уровне. Правда в каком качестве они там- так и не выяснили.
вместе с тем, при оральной (именно оральной) терапии асит, эзофагит может быть быть как осложнение, а как мы видели выше- асит ассоциирован с повышением IgG4 к аллергену, как противовес IgE. Возможно воздействие аллергена повреждает слизистую пищевода, а IgG4 тут же выступают как защитная реакция против этого повреждения, попытка урегулировать и договориться на месте.
Все это еще предстоит выяснить.
IgG4-ассоциированные заболевания
Но не все так радостно, каждый механизм в организме может работать как во благо, так в и во вред или быть ассоциированным с вредом, как в случае с IgG4 болезнями .
Первые публикации были в 1961 году, с описанием склерозирующего панкреатита и подозрением, что природа болезни аутоиммунная.
Далее болезни были описаны в Японии 1995 году, где врачи заметили, что у пациентов со склерозирующим панкреатитом, известным как аутоиммунный панкреатит, в крови повышены общие IgG4 антитела. Многие пациенты также имели повреждения в других органах, в желчных протоках, почках, легких.. Но были и только случаи панкреатита.
Только к 2011 году определились с терминологией. IgG4-related disease- болезни, связанные с IgG4, и было предложено в них включить аутоиммунный панкреатит 1 типа и другие системные проявления. Аутоиммунный панкреатит 2 типа не включили, он остался вне определения, в виду гистологически другой патологии. С тех пор многие как мы думали, отдельные патологии, были включены в список, как системные проявления. Но выявить истинную распространенность сложно. Большинство данных идет из японии, где распространенность аутоиммунного панкреатита составляет 0,8 случая на 100 000 и составляет 6 % случаев хронического панкреатита.
Портрет пациента: мужчины в возрасте 50-70 лет, страдающие обструктивной желтухой с зудом или без него, потерей веса и иногда абдоминальными жалобами и диареей
В подавляющем большинстве это панкреатит, в совокупности с склерозирующей билиарной болезнью (желчные протоки затронуты), и склерозом слюнных желез, как наиболее частые локализации. В ткани отложение IgG4 и плазматических клеток, в совокупности с фиброзом. Диагностика сложна и отсрочена, ибо как правило об этих болезнях не думают или думают в последнюю очередь, думая что это другая воспалительная болезнь или даже онкология. Но и болезнь это редкая.
Тут требуется тщательная диагностика специалиста, что бы отличить IgG4 болезнь от того же первичного склерозирующего холангита, ибо у части пациентов последнего тоже могут быть повышены антитела IgG4. Потому измерение этих антител не является главным диагностическим критерием. Далее подключаются все другие параметры и мрт и прочее подобное.
Зачем они начинают накапливаться в тканях? и они ли провоцируют склероз тканей? Ведь ассоциация это не причина-следствие. Мы до сих пор не знаем. Может быть, смотря на другие болезни и механизмы работы IgG4, они выполняют защитную роль, пытаясь уравновесить другие агрессивные антитела? с учетом того, что они не могут активировать комплемент. Плюс другие болезни, как миелома IgG4, при которой также есть повышение IgG4 в крови, но признаков IgG4 накопительной болезни. Последние данные показывают, что CD4 Т-лимфоциты являются самыми многочисленными в инфильтратах ткани, и вокруг них тусуются В-лимфоциты. Эти Т лимфоциты производят большое количество фиброзирующих бомб, а также суперядовитые молекулы, дырявящие клетки. К какому антигену они направлены? мы не выяснили до сих пор.
Аутоиммунные болезни
Многие атоиммунные болезни вовлекают классический механизм иммунной системы, как при гиперчувствительности 3 типа, АНтитела взаимодействуют с антигенами и образуются иммунные комплексы. АНтитела активируют комплемент и происходит повреждение тканей. В этом контексте мы предположим, что IgG4 будут противовесом, защитным механизмом, так как они комплемент не активируют, а даже могут заблокировать его активацию. Но есть аутоиммунные болезни, при которых аутоиммунные антитела состоят из IgG4 подтипа. Такие как вульгарная пузырчатка, тромбоцитопеническая пурпура, миастения гравис, синдром Гудпасчера (антитела к коллагену 4 типа) и хроническая воспалительная демиелинизированная полирадикулонейропатия (антитела к нейрофасцину 155) и др.
Но на самом деле этот подтип IgG антител специфичных к аутоантигену может быть и при других аутоиммунных, просто он не ведущий. Роль их мы не знаем, возможно они опять же имеют защитную функцию, как попытку урегулировать болезнь и антитела IgG1.
Ученым есть чем заниматься на ближайшие десятки лет.
https://www.haematologica.org/article/view/8802
