1.
Какие болезни входят в круг нейродегенеративных расстройств?
Нейродегенеративные заболевания — это расстройства, которые приводят к прогрессирующему повреждению нервных нейронов, преимущественно в головном мозге, и включают болезни Альцгеймера и Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Хантингтона, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь двигательных нейронов и болезнь Крейтцфельдта-Якоба. Это разнообразие обусловлено клинической и патологической гетерогенностью внутри каждого заболевания и сложными взаимодействиями между генетическими и экологическими детерминантами. Достижения в выявлении молекулярного, генетического и клеточного уровня патологии при нейродегенеративных заболеваниях мозга являются источником новых гипотез, но эти биологические процессы по-прежнему остаются связанными с множеством синдромов. Генетическая плейотропия означает, что даже одна мутация, приводящая к одной молекулярной первичной причине заболевания, может привести к широко расходящимся психопатологическим симптомам. В то время как, в обратном направлении, более распространенные проявления нейродегенеративных заболеваний могут иметь совершенно разные молекулярные причины. Например, тау-дегенеративный вариант поведенческой лобно-височной деменции, связанный с TDP-43, может быть клинически неразличим (Perry DC, et al. 2017, 2017).
Насколько полезен при нейродегенеративных заболеваниях трансдиагностический подход?
Трансдиагностический подход может дать представление о биологических механизмах, которые влияют на важные формы поведения, которые пересекают несколько диагностических групп, и указать на потенциальные цели для лечения форм поведения. Например, формы поведения апатии и импульсивности при лобно-височной деменции являются особенностями различных нейродегенеративных расстройств, но имеют центральное значение для опыта пациента и тех людей, которые проживают рядом с ним. Разработка сверхвысокопольной МРТ при 7 Т повысила чувствительность для обнаружения сниженных уровней гамма - аминомаслянной кислоты (основного тормозного нейротрансмиттера) у пациентов и показала, что уровни этой кислоты в коре мозга коррелируют с тяжестью синдромов, связанных с дегенерацией лобно-височной доли, в частности с импульсивностью (Murley AG, et al. 2020). Достижения в области магнитоэнцефалографии позволили понять индивидуальные различия в бета-десинхронизации, которые являются важными детерминантами познания и нарушаются в лобных отделах мозга при лобно-височной деменции и прогрессирующим надъядерным параличом. Она позволяет обнаружить обнаружить восстановление функции посредством использования лекарств, направленных на усиление трансмиссии гамма-аминомаслянной кислоты (Adams NE, et al. 2021).
Какой препарат повыет эффективность локального торможения при лобно-височной деменции?
Смоделированная сила фронтально-височной связи коррелирует с клинической тяжестью деменции и подтверждает, что препарат тиагабин, как и ожидалось, повышает эффективность локального торможения.
Почему для лечения нейродегенеративных заболеваний не рекомендуются те препараты, которые могли бы остановить течение болезни уже на ее ранней стадии?
Сегодня нейродегенеративные расстройства практически неизлечимы и с трудом поддаются противодействию их прогрессирования. Биологические показатели нейродегенеративных заболеваний, по-прежнему. не считаются наиболее значимыми результатами в клинических испытаниях препаратов на поздней фазе заболевания, направленных на обеспечение клинически эффективного лечения, и ни один из них не был проверен в качестве суррогатных маркеров клинической эффективности лекарств. Это создает дилемму для внедрения препаратов, изменяющих течение болезни, которые направлены на предотвращение деменции путем применения на предсимптомной фазе, поскольку конечные точки считаются правилом для получения одобрения на использование препарата регулирующими органами.
2.
Какие варианты деменции наиболее часто встречаются в практике врача?
Существует множество причин и подтипов деменции позднего возраста. Четыре наиболее распространенных: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лобно-височная деменция и деменция с тельцами Леви.
Какие патологоанатомические находки помогли выделению болезни Альцгеймера?
Когда Альцгеймер впервые описал болезнь, которая позже получила его имя, он определил ее с помощью двух ключевых посмертных патологий: амилоидной бляшки и нейрофибриллярного клубка.Сегодня считается, что тау не является прямым биомаркером нейрофибриллярных клубков, а является биомаркером нейронного ответа на амилоид.
Какой состав амилоидных бляшек и можно ли обнаружить белки амилоида и H-тау в крови?
В 1985 году было показано, что бляшки в основном состоят из амилоидного бета длиной 42 аминокислоты (Masters C., et.al., 1985). Вскоре после этого основн компонент клубков был идентифицирован, как гиперфосфорилированный тау-белок (Grundke-Iqbal I, et.al., 1986). В то время эти патологии не могли быть обнаружены in vivo, и исследования основывались в основном на клиническую симптоматику, который полагался на нарушения памяти и мышления. Сегодня исследователи прижизненно выявляют изменения в белках амилоида и тау как определяющие признаки болезни Альцгеймера в мозге, и их можно измерить с помощью сканирования и образцов спинномозговой жидкости, а в последнее время и образцов крови. Эти методы включают иммунопреципитацию, которая использует антитела для извлечения амилоида из крови в сочетании с магнитными шариками для измерения соотношения 40/42 с помощью масс-спектрометрии. . Измерение P-тау в крови стало возможным благодаря модификации коммерчески доступных анализов с использованием одиночных молекулярных матриц (Simoa) , антител, ранее применявшихся в иммуноферментных анализах для тестирования спинномозговой жидкости, а также благодаря созданию новых иммуноанализов, а методы на основе масс-спектрометрии показывают результаты по сравнению с измерениями с помощью позитронно-эмиссионной томографии в приложениях с различными группами пациентов. Например, измерения P-тау в крови могут идентифицировать людей с семейной болезнью Альцгеймера, людей с доклиническим амилоидом, людей с синдромом Дауна, у которых начинает развиваться болезнь Альцгеймера, а также отличить болезнь Альцгеймера от других нейродегенеративных заболеваний, таких как лобно-височная деменция и паркинсонизм (Palmqvist S, et al. 2021). Также достигнут прогресс в исследовании нейрофиламентного света как биомаркера нейродегенерации на основе крови, который можно измерить с помощью анализов Simoa и масс-спектрометрии. Это позволяет идентифицировать нейродегенеративные заболевания в целом, включая ранние генетические формы болезни Альцгеймера и деменции при синдроме Дауна (Weston PSJ, et al. 2019).
Какие современные биомаркеры спинномозговой жидкости используются для диагностики нейродегенеративных расстройств?
Есть необходимость продолжить работу над биомаркерами, которые могут раскрыть больше информации о патологии, например, биомаркеры спинномозговой жидковти для лизосомальной дисфункции, дисфункции гематоэнцефалического барьера, активации астроцитов и микроглии и патологии альфа-синуклеина. Во многих европейских странах биомаркеры спинномозговой жидкости уже используются в лабораторной практике в соответствии с национальными правилами. Аналогичная работа сейчас проводится для новых биомаркеров крови. Например, плазменная нейрофиламентная легкая цепь (NfL) доступна в качестве теста в клинической лабораторной практике в Швеции, Нидерландах и Франции, а плазменное соотношение A β 42/A β 40 доступно в лаборатории в Сент-Луисе, штат Миссури. Если это окажется успешным, потребуются междисциплинарные исследования для установления требования к биомаркерам для более широкого перевода в клинику, для объединения их измерений с другими данными и для разработки соответствующих критериев использования и руководств по интерпретации (Davenport F., et.al., 2023).
Как коррелируют размеры молекулярного слоя гиппокампа с генотипом ApoEe4 с результатами когнитивных тестов?
Современные методы визуализации мозга с помощью 3- и 7-Т МРТ сегодня способны количественно определять подполя гиппокампа (молекулярные слои внутри гиппокампа), которые обслуживают определенные нейропсихологические функции, обеспечивая понимание роли клеток места гиппокампа в пространственной памяти (Duvelle É, et al. 2021). Существует сильная корреляция между генотипом ApoEe4 и атрофией в молекулярном слое гиппокампа (Dounavi M., et.al., 2021). Поскольку было показано, что подполя гиппокампа являются ранней областью накопления нейрофибриллярных клубков, эта причина когнитивных нарушений потенциально может представлять основные биологические процессы на ранней стадии заболевания, что указывает на ее потенциал в качестве масштабируемой когнитивной меры, которая также измеряет изменения в подполях гиппокампа. Достижения в области виртуальной реальности могут позволить проводить когнитивные тесты с повышенной чувствительностью к ранним изменениям в пространственной памяти, зависящей от гиппокампа.
Для чего необходима система A/T/N?
Биомаркеры использовались для классификации пациентов с болезнью Альцгеймера более десяти лет, когда это было предложено в качестве средства для стандартизации определения и дифференциации истинной болезни Альцгеймера от нейрокогнитивных расстройств, которые не проявляют патологию болезни Альцгеймера. Это стало известно как система A/T/N. Однако, несмотря на то, что некоторые клинико-патологические корреляции сильны, ни одна из них не является полностью исключительной. Даже там, где аутосомно-доминантное генетическое заболевание дает молекулярную точность, плейотропия приводит к разнообразным клиническим проявлениям заболевания.
Какая динамика нейропсихологических тестов по мере течения болезни Альцгеймера?
По мере прогрессирования такого заболевания, как деменция Альцгеймера, увеличивается не только тяжесть, но и диапазон (степень) вовлеченных нейрокогнитивных систем. Дефициты выходят за рамки пространственного ассоциативного обучения, включая непространственное ассоциативное обучение и непространственное восприятие. Например, вслед за навигационными дефицитами патология болезнь все больше затрагивает области мозга, участвующие в обработке речи или непространственных визуальных объектов, что требует проведения тестов на различение аспектов речи и на мнемонику (Stark S., et.al., 2019).
Насколько информативны данные нейровизуализации?
сканирования групп риска для выявления функциональных различий. Например, исследование с помощью функциональной магнитно-резонасной томографии показало, что у носителей аллеля APOE ε 4, но у которых нет симптомов болезни Альцгеймера, уже наблюдаются заметные различия в активности мозга в гиппокампе.
Насколько коррелирует выраженность симптомов нейродегенеративного расстройства с его биохимическими показателями?
Когнитивные нарушения могут не соответствовать напрямую и последовательно биологическим показателям болезни.
Почему при разных вариантах деменции выялвяются нарушения в области голубого пятна?
Многие распространенные виды деменции приводят к дегенерации голубого пятна, которое является основным источником норадреналина в мозге - нейромедиатора, который влияет на возбуждение, внимание, торможение, память и другие когнитивные функции, отчасти путем регуляции сигнала к шуму в нейронных сетях (Holland N, et.al., 2021). Целостность этого небольшого ядра ствола мозга ( его контрастность к шуму ) - снижена у пациентов с несколькими нейродегенеративными заболеваниями, включая болезнь Паркинсона и прогрессирующий надядерный паралич. Используя сверхвысокопольную магнитно-резонасную томографию, можно предсказать, как пациент отреагирует на норадренергические препараты в соответствии с соотношением контрастности к шуму голубого пятна (O'Callaghan C, et al. 2021.).
3.
Какие нейропсихологические тесты позволяет выявлять болезнь Альцгеймера и лобно-височную деменцию на ранних стадиях этих расстройств?
Биохимические изменения, ответственные за нейродегенеративное заболевание, могут начаться в мозге за десятилетия до клинического проявления патологии, которая внешне наблюдается как ухудшение мышления и снижения памяти. Этот "тихий период" может быть "тихим" только потому, что используемые в настоящее время инструменты недостаточно чувствительны, чтобы улавливать изменения в мозге и нейропсихологической функции. Чувствительность и интерпретация теста во многом зависят от нейрокогнитивных систем, которые он требует, и функционально-анатомической специфики заболевания. Например, задача «четыре горы» в значительной степени опирается на навигационные представления, опосредованные гиппокампом. Это делает ее особенно чувствительной к болезни Альцгеймера и ее ранней патологии в медиальной височной доле. Результаты теста «Четыре горы» коррелируют с оценкой риска деменции CAIDE (факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, старение и заболеваемость деменцией) у людей в возрасте около 50 лет с генетическим риском деменции и ранними симптомами. Тест не очень чувствителен к лобно-височным деменциям (включая патологии TDP43), за исключением тяжелых заболеваний, когда расстройство поведения и отсутствие когнитивного контроля мешают выполнению задачи в целом (независимо от ее требований к памяти). Другие патологии, которые влияют на медиальную височную долю, могут повлиять на выполнение задачи «четыре горы», например, инсульт или энцефалит. В этом отношении задача не является специфичной для молекулярной патологии болезни Альцгеймера, а скорее для функциональной анатомии критических когнитивных процессов задачи. Другие тесты у постели больного преимущественно чувствительны к лобно-височной деменции: например, батарея лобных тестов (FAB), тест INECO или тест Хейлинга (Lansdall C., et.al., 2019). Эти тесты требуют подавления стандартного ответа (а иногда и замены новым ответом) и зависят от фронтальных корковых систем, которые серьезно нарушены лобно-височной деменцией и связанными с ней расстройствами, такими как прогрессирующий надъядерный паралич.
Насколько специфичны когнитивные тесты на поздних стадиях нейродегенеративного заболевания?
Обычно когнитивные тесты теряют свою специфичность на поздних стадиях заболевания, поскольку «неспецифические» дефициты все больше мешают выполнению множества задач. Например, прогрессирующая деменция может влиять на память, внимание, речь, восприятие и двигательный контроль, ухудшая выполнение любой задачи со зрительными стимулами и письменными или устными ответами в течение нескольких минут. Таким образом, нейрокогнитивные профили могут со временем сходиться, даже если молекулярная основа заболевания не изменилась.
Почему для врача остается важным исследования промежуточных фенотипов нейродегенеративных расстройств?
Существует три взаимосвязанных проблемы для разработки промежуточных фенотипов ("эндофенотипов"). Во - первых, необходимо установить связь между промежуточным и клиническим фенотипом в контексте использования. Например, чтобы использовать объем гиппокампа мозга в качестве промежуточного фенотипа для нейродегенерации, опосредованной болезнью Альцгеймера, необходимо установить связь между атрофией гиппокампа и текущей или будущей болезнью Альцгеймера. . Можно изучить специфику связи; например, в то время как легкая или умеренная атрофия мозга связана с болезнью Альцгеймера, уменьшение общего объема мозга также связано с другими нейродегенеративными заболеваниями, такими как сосудистая деменция и рассеянный склероз (Smith, S., et.al., 2002). Во-вторых, необходимо определить патогенетическую роль промежуточного фенотипа в определении клинической симптоматики болезни. Например, проверить было ли развитие болезни Альцгеймера у людей из группы риска обязательно связано с потерей объема гиппокампа. В-третьих, важно дать операциональное определение промежуточного фенотипа. В случае измерений объема мозга на основе сканирования магнитно-резонансной томографии это будет демонстрацией того, что измерения объема мозга высоко воспроизводимы между сканерами, операторами и протоколами измерений (Narayanan S, et.al., 2020).
Вывод
Нейродегенеративные расстройства включают болезни Альцгеймера и Паркинсона, деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию, болезнь Хантингтона, лобно-височную деменцию, прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь двигательных нейронов и болезнь Крейтцфельдта-Якоба
В практике врача наиболее часто встречаются: болезнь Альцгеймера, сосудистая деменция, лобно-височная деменция и деменция с тельцами Леви.
Биохимические и биофизические изменения, ответственные за нейродегенеративное заболевание, обычно начинаются за десятилетия до ухудшение мышления и снижения памяти