После строительства городов-крепостей люди стали активно селиться на берегах Тихой Сосны. Уже в 1670 г. через эти земли прокатилось восстание под предводительством Фрола Разина. Восставших поддержала часть жителей Острогожска, однако оно было подавлено, а главных виновников казнили повешеньем прямо у берегов реки.
В 1685 году на правом берегу была создана слобода Алексеевка, которая в XIX в. стала родиной производства подсолнечного масла в России.
В 1696 году на Тихой Сосне, в Острогожске, встретились царь Пётр I и гетман Украины – И. С. Мазепа.
В это же время Воронежская губерния стала центром кораблестроения.
Свою роль сыграла и Тихая Сосна: деревья, росшие вдоль реки, идеально подходили для строительства флота, а заготовленный на берегу материал сплавлялся по реке.
До XX река была довольно крупной: в ней водилось огромное количество рыбы, велась торговля, на реке стояли водяные мельницы. Пойма Тихой сосны каждую весну полностью заливалась, даже железная дорога, проведенная в 1895 году, оказывалась под водой.
В 1947 году был настолько сильный разлив, что пришлось остановить движение поездов на этом участке.
Ярким примером, показывающим прежнее состояние реки, является улов белуги. Известно, что она поймана была в 1924 году, цена её составила 289 тысяч долларов. Эта рыба попала в книгу рекордов Гиннеса как самая ценная рыба в истории, выловленная в реках. В настоящее время такая крупная рыба в Тихой Сосне не водится.