Жировая ткань является не только тканью для хранения триглицеридов (ТГ); исследования последних лет показали роль белой жировой ткани как производителя определенных веществ с эндокринным, паракринным и аутокринным действием [2].
2.Ng M., Fleming T., Robinson M., Thomson B., Graetz N., Margono C., Mullany E.C., Biryukov S., Abbafati C., Abera S.F., et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. Lancet. 2014;384:766–781. doi: 10.1016/S0140-6736(14)60460-8. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Эти биоактивные вещества называются адипокинами или адипоцитокинами, среди которых обнаружены ингибитор активатора плазминогена-1 (PAI-1), фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), резистин, лептин и адипонектин [11].
Эта цифра показывает основные адипокины и их роли.
Жировая ткань производит несколько адипокинов, которые оказывают метаболическое воздействие как в центральной, так и в периферийных тканях.
Производство этих адипокинов регулируется инсулином, катехоламинами и жировой половой системой.
TNF-alpha: Tumor necrosis factor-alpha; IL-6: Interleukin. (Courtesy of Cristina Fernández-Mejía, Ph.D.).
Эти вещества вырабатываются в основном из белой жировой ткани и играют роль в гомеостазе различных физиологических процессов (рисунок 1).
Лептин был открыт в 1994 году. Это гормон, секретируемый в основном адипоцитами в прямой зависимости от массы содержания ТГ в жировой ткани и состояния питания [3].
3.Tennyson C.A., Friedman G. Microecology, obesity, and probiotics. Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2008;15:422–427. doi: 10.1097/MED.0b013e328308dbfb. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Для того, чтобы секретироваться жировой тканью, лептин циркулирует в плазме, связанный с белками плазмы, поступая путем диффузии в ЦНС, через капиллярное связывание в срединном возвышении и посредством насыщаемого транспорта через приемник сосудистого сплетения.
В вентромедиальном ядре гипоталамуса лептин стимулирует цитокиновую рецепторную киназу 2 (CK2), синтез меланоцитстимулирующего гормона и молекул транскриптора, регулируемого кокаином-амфетамином (CART), которые через паракринный путь стимулируют рецепторы 3 и 4 латерального ядра меланокортина, вызывая чувство сытости [2,11].
11.McFarland L.V., Bernasconi P. Saccharomyces boulardii’. A Review of an Innovative Biotherapeutic Agent. Microb. Ecol. Health Dis. 1993;6:157–171. doi: 10.3109/08910609309141323. [DOI] [Google Scholar]
Лептин ингибирует липогенез и стимулирует липолиз, снижая внутриклеточные уровни липидов в скелетных мышцах, печени и бета-клетках поджелудочной железы, тем самым улучшая чувствительность к инсулину.
Лимбическая система стимулирует обратный захват дофамина, тем самым блокируя удовольствие от еды и через ядро голубого пятна активируя симпатическую нервную систему, что приводит к увеличению расхода энергии в состоянии покоя [11].
Катехоламины влияют на выработку лептина, а другие регуляторы выработки лептина включают глюкокортикоиды [2], хотя было постулировано, что основным фактором, определяющим секрецию лептина, является метаболизм глюкозы, поскольку концентрация циркулирующего лептина уменьшается в условиях голодания или ограничения калорийности и увеличивается в ответ на прием пищи [8].
8.Everard A., Matamoros S., Geurts L., Delzenne N.M., Cani P.D. Saccharomyces boulardii administration changes gut microbiota and reduces hepatic steatosis, low-grade inflammation, and fat mass in obese and type 2 diabetic db/db mice. MBio. 2014;5:e01011-14. doi: 10.1128/mBio.01011-14. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Ожирение связано с повышенным уровнем лептина;
в результате было постулировано, что кажущееся снижение анорексигенных эффектов и потеря веса являются результатом механизма резистентности к нему [11].
При воспалении лептин действует непосредственно на макрофаги, повышая фагоцитарную активность, а продукция провоспалительных цитокинов также оказывает влияние на Т-клетки, моноциты, нейтрофилы и эндотелиальные клетки.
При введении лептина повышается уровень С-реактивного белка (СРБ), что подтверждает его воспалительный эффект [12].
При потере веса циркулирующие уровни гормона снижаются, и, в свою очередь, эти уровни снижают плазменные уровни воспалительных маркеров, связанных с ожирением [13]. Помимо содействия окислительному стрессу и сосудистому воспалению, лептин стимулирует пролиферацию и миграцию эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток, тем самым способствуя развитию атеросклероза [14]. Примечательно, что лептин может также вырабатываться в плаценте, спинном мозге, желудке, мышцах и, возможно, в мозге, что увеличивает регуляторную роль этого гормона [2]. 5.2. Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) ФНО-α был одним из первых идентифицированных цитокинов и участвует в системном воспалительном ответе; кроме того, он также был связан с развитием резистентности к инсулину, ожирения и диабета [9]. Он вырабатывается в основном моноцитами, лимфоцитами, жировой тканью и мышцами [15], и его нерегулярная продукция участвует в патогенезе метаболического синдрома, связанного с ожирением. Влияние ФНО-α на резистентность к инсулину можно объяснить следующим образом: он увеличивает высвобождение свободных жирных кислот (СЖК) в адипоцитах; он блокирует синтез адипонектина, который обладает инсулин-сенсибилизирующей активностью в высоких концентрациях в жировой ткани, и он препятствует активности фосфорилирования остатка тирозина в первом субстрате рецептора инсулина, что необходимо для прогрессирования внутриклеточного сигнала гормона [3]. TNF-α активирует ядерный фактор κB (NF-κ B), что приводит к повышению экспрессии молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток и гладкомышечных клеток сосудов, что приводит к воспалительному состоянию в жировой ткани, эндотелиальной дисфункции и, в конечном итоге, атерогенезу [3].
Интерлейкин 6 (IL-6)
Это цитокин, который оказывает множество эффектов, от защиты до воспаления и повреждения тканей [11].
Он вырабатывается как макрофагами и адипоцитами [14], так и клетками иммунной системы, фибробластами, эндотелиальными клетками и скелетными мышцами [9].
Циркулирующие уровни IL-6 коррелируют с ИМТ, резистентностью к инсулину и непереносимостью углеводов [3]. IL-6 также влияет на толерантность к глюкозе посредством отрицательной регуляции висфатина;
Кроме того, он антагонизирует секрецию адипонектина [11], а в животной модели он повышает уровень ТГ, усиливая глюконеогенез и гликогенолиз и ингибируя гликогенез.
Ангиотензиноген/PAI-1
Ангиотензиноген может играть важную роль в регуляции кровоснабжения жировой ткани и потока жирных кислот из нее [8].
Он экспрессируется в нескольких типах клеток в жировой ткани; его экспрессия и секреция выше в висцеральной ткани, чем в подкожной, и его высокие уровни коррелируют с метаболическим синдромом [11].
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17989837/
Ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) является первым физиологическим
l ингибитор активаторов плазминогена в крови и способствует образованию тромбов и развитию хронических сердечно-сосудистых заболеваний. PAI-1 может играть важную роль в регуляции кровоснабжения жировой ткани и оттока жирных кислот из нее.
Уровни PAI-1 в плазме регулируются накоплением висцерального жира, а высокая концентрация PAI-1 связана с резистентностью к инсулину, а также с провоспалительными цитокинами [2].
Адипонектин
Адипонектин — это белок, который структурно гомологичен коллагенам VIII и X и фактору комплементарной системы C1q, также известному как ADIPOQ, Acrp, APM1 и GBP. Экспрессия и секреция адипонектина уникальны для дифференцированных адипоцитов [8] и оказывают регуляторное действие на энергетический гомеостаз, метаболизм глюкозы и липидов, а также противовоспалительное действие [2]. В отличие от других адипокинов, экспрессия адипонектина и его концентрация в плазме не увеличиваются, а скорее уменьшаются при широком спектре заболеваний, проявляющихся резистентностью к инсулину и ожирением [9].
Высокие уровни этого адипокина связаны с потерей веса [2]
Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995;270:26746–9. doi: 10.1074/jbc.270.45.26746. [DOI] [PubMed] [Google Scholar
и, кроме того, адипонектин улучшает чувствительность к инсулину, уменьшает поток свободных жирных кислот и увеличивает их окисление, ингибирует основные глюконеогенные ферменты печени, уменьшает высвобождение глюкозы печенью и мышцами и стимулирует утилизацию глюкозы и окисление жирных кислот [3].
Scherer PE, Williams S, Fogliano M, Baldini G, Lodish HF. A novel serum protein similar to C1q produced exclusively in adipocytes. J Biol Chem. 1995;270:26746–9. doi: 10.1074/jbc.270.45.26746. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Адипонектин проявляет высокие противовоспалительные и антиатерогенные свойства, поскольку он ингибирует адгезию моноцитов к эндотелиальным клеткам, превращение макрофагов в пенистые клетки и активацию эндотелиальных клеток, ингибирует экспрессию TNF-α [2], снижает уровни CRP и увеличивает выработку оксида азота (NO) в эндотелиальных клетках [16].
Эти результаты свидетельствуют о том, что дефицит адипонектина участвует в индукции резистентности к инсулину в некоторых обстоятельствах, и этот белок может играть защитную роль против резистентности к инсулину.
С другой стороны, сообщалось, что резистентность к инсулину у кахектичных мышей была обращена вспять комбинацией физиологических доз адипонектина и лептина, но только частично либо адипонектином, либо лептином по отдельности [12].
Yamauchi T, Kamon J, Waki H, Terauchi Y, Kubota N, Hara K, Mori Y, Ide T, Murakami K, Tsuboyama-Kasaoka N, Ezaki O, Akanuma Y, Gavrilova O, Vinson C, Reitman ML, Kagechika H, Shudo K, Yoda M, Nakano Y, Tobe K, Nagai R, Kimura S, Tomita M, Froguel P, Kadowaki T. The fat-derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoathrophy and obesity. Nat Med. 2001;7:941–6. doi: 10.1038/90984. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Эти данные свидетельствуют о том, что пополнение адипонектина может обеспечить новый метод лечения резистентности к инсулину и диабета 2 типа. Более того, снижение уровня адипонектина, по-видимому, участвует в развитии резистентности к инсулину в мышиных моделях как ожирения, так и липоатрофии.
Несколько авторов показали, что экспрессия гена адипонектина сильно подавляется β-адренергической стимуляцией [13,14].
ApN увеличивает окисление жирных кислот в мышцах и вызывает потерю веса у мышей
уровни ApN в плазме снижаются у людей с ожирением , диабетом 2 типа или сердечно-сосудистыми заболеваниями
Наконец, мы распространили некоторые из наших результатов на людей. цАМФ оказывал заметное ингибирование мРНК ApN в эксплантатах висцерального жира человека, что согласуется с пониженным содержанием и секрецией адипоцитокина, зарегистрированным в преадипоцитах человека [42].
Мы дополнительно оценили эффекты стимуляции β-адренорецепторов, которые не были выполнены в жировой ткани человека. Из-за ограниченной доступности тканей был протестирован только изопротеренол. мРНК ApN отрицательно регулировалась β-агонистом, что поддерживает ингибиторное действие катехоламинов на ген человека.
Эпидемиологические исследования убедительно свидетельствуют о том, что стресс влияет на развитие и прогрессирование атеросклероза сонных и коронарных артерий [43,44].
Поэтому стресс и катехоламины могут способствовать снижению уровня ApN в плазме.
В этом случае гипо адипонектинемия будет новой связью между стрессом и атеросклерозом.
С другой стороны, снижение адипонектинемии также может быть новым механизмом, посредством которого катехоламины влияют на гомеостаз топлива и чувствительность к инсулину. Как b-адренергические агонисты, так и ApN увеличивают термогенез и окисление липидов [3,5,45].
Fruebis, J., Tsao, T. S., Javorschi, S., Ebbets-Reed, D., Erickson, M. R., Yen, F. T., Bihain, B. E. and Lodish, H. F. (2001) Proteolytic cleavage product of 30-kDa adipocyte complement-related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 98, 2005±2010
4 Berg, A. H., Combs, T. P., Du, X., Brownlee, M. and Scherer, P. E. (2001) The adipocyte-secreted protein Acrp30 enhances hepatic insulin action. Nat. Med. 7, 947±953
Schiffelers, S. L., Saris, W. H., Boomsma, F. and van Baak, M. A. (2001) Beta1- and beta2-adrenoceptor-mediated thermogenesis and lipid utilization in obese and lean men. J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 2191±219
В дополнение к десенсибилизации b-адренорецепторов, ингибирование катехоламинами продукции и созревания ApN может быть еще одной отрицательной обратной связью для ограничения перетока топлива и энергии.
Катехоламины также вызывают резистентность к инсулину.
Их способность ингибировать адипоцитокин, сенсибилизирующий инсулин, ApN, может еще больше нарушать сигнализацию инсулина [12], тем самым потенциально способствуя патогенезу резистентности к инсулину и синдрому резистентности к инсулину.
Однако, только зрелая форма ApN 32 кДа, а не 30 кДа, была обнаружена в крови. Можно предположить, что незрелый вид 30 кДа был менее стабильным и, таким образом, более склонным к деградации, гипотеза, согласующаяся с нашими результатами в Šitro.
В заключение, стимуляция b-адренергических рецепторов ингибировала продукцию и созревание ApN.
Это может играть важную роль в стресс-индуцированном атерогенезе, топливном гомеостазе и синдроме резистентности к инсулину.
- Fasshauer M, Klein J, Neumann S, Eszlinger M, Paschke R. Adiponectin gene expression is inhibited by beta-adrenergic stimulation via protein kinase A in 3T3-L1 adipocytes. FEBS Lett. 2001;507:142–6. doi: 10.1016/S0014-5793(01)02960-X. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- Delporte ML, Funahashi T, Takahashi M, Matsuzawa Y, Brichard SM. Pre- and post-translational negative effect of beta-adrenoreceptor agonists on adiponectin secretion: in vitroand in vivo studies. Biochem J. 2002;376:677–85. doi: 10.1042/BJ20020610. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Его глобулярная изоформа ингибирует пролиферацию клеток и продукцию ROS, индуцированную оксидазой липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) во время образования атеросклеротических бляшек [17].
В целом, дефицит адипонектина приводит к снижению NO в стенках сосудов и способствует адгезии лейкоцитов, вызывая хроническое воспаление сосудов [16]. Наконец, было отмечено, что TNF-α и IL-6 являются мощными ингибиторами экспрессии и секреции адипонектина [9].
Адипсин
Адипсин — это относительно небольшая сериновая протеаза, которая секретируется адипоцитами и которая положительно связана с ожирением, инсулинорезистентностью, дислипидемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.
Выводы В настоящем исследовании мы смогли впервые продемонстрировать, что более высокие уровни адипсина в сыворотке у пациентов с ИБС предсказывают смерть от любой причины и повторную госпитализацию. Объединение уровней адипсина с другими установленными биомаркерами (уровнями BNP или hsCRP) еще больше усилит прогностическое воздействие уровней адипсина в сыворотке у пациентов с ИБС.
Важно, что настоящее исследование демонстрирует, что более высокие уровни адипсина у пациентов с ИБС могут предсказывать будущую смерть, вызванную ОИМ или раком.
Таким образом, уровни адипсина в сыворотке могут быть новым и полезным биомаркером в обществе суперстарения.
Adipsin expression in the atherosclerotic plaque in patients with acute myocardial infarction. Representative double‐immunostaining for adipsin (Alexa‐fluor 488, green), α‐smooth muscle actin (αSMA) (Cy3; red), and 4′,6‐diamidino‐2‐phenylindole (DAPI) (blue) of the human coronary artery. Scale bar, 100 μm.
Адипсин, по-видимому, регулирует скорость, с которой жирные кислоты из липопротеинлипазы (ЛПЛ) поглощаются адипоцитами и впоследствии преобразуются в ТГ.
Молекулярная основа патогенеза расстройств, связанных с ожирением, до конца не выяснена.
Жировая ткань служит не только органом хранения энергии, но и эндокринным органом.
Она высвобождает множество факторов с аутокринными, паракринными и эндокринными функциями.
Адипокины, такие как адипсин, являются биологически активными молекулами, вырабатываемыми жировой тканью. Они играют роль в энергетическом гомеостазе, а также в метаболизме глюкозы и липидов [18].
8.Pyrzak B, Ruminska M, Popko K, Demkow U. Adiponectin as a biomarker of the metabolic syndrome in children and adolescents. Eur J Med Res. 2010;15(Suppl.):147–151. doi: 10.1186/2047-783X-15-S2-147. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Жировая ткань служит не только органом хранения энергии, но и эндокринным органом. Она выделяет множество факторов с аутокринными, паракринными и эндокринными функциями. Адипокины, такие как лептин, резистин, фактор некроза опухоли-α, интерлейкин-6, адипсин, висфатин и адипонектин, являются биологически активными молекулами, вырабатываемыми жировой тканью.\
Выражение адипокинной мРНК в GO и нормальных орбитальных тканях. GO и нормальные орбитальные ткани из GO (n = 20) и здоровые контрольные (n = 12) были использованы для анализа уровня транскрипции множественных адипокинов с помощью ПЦР в реальном времени.
Анализ включал 10 адипокинов: адипсин, адепецентина, апеллин, хемерин, лептин, оментин, резентин, вистафин, FABP4 и CTRP3.
Графики представлены как медианы и интеркельлы (*P < 0,05 против нормальных контрольных тканей).
Уровень мРНК адипсина выше в SAT по сравнению с VAT, но не связан с ожирением и СД2 Анализ 607 парных образцов AT показал значительно более высокую экспрессию мРНК адипсина в SAT по сравнению с VAT (рисунок 1A), независимо от степени ожирения или статуса СД2 (рисунок 1).
Результаты показали тенденцию к повышению экспрессии мРНК адипсина VAT в зависимости от степени ожирения (рисунок 1C) и статуса диабета (рисунок 1D). Не было никакой значительной разницы между женщинами и мужчинами в экспрессии гена адипсина в обоих жировых депо (рисунок 1B).
Экспрессия мРНК адипсин в висцеральной (VAT) и субкутанной (SAT) жировой ткани у контрольных лиц и пациентов с ожирением и/или диабетом типа 2 (T2D).
Экспрессия гена адипзина в (А) всей совокупности (n = 607); (B) мужчинах (n = 163) и женщинах (n = 444); (C) подгруппах контрольных групп (BMI < 30 кг/м2, n = 21), пациентах с умеренной ожирцией (30 кг/м2 < BMI < 40 кг/м2, n = 48) или с патологической ожирадностью (BMI > 40 кг/м2, n = 538); (D) у людей с нормальной глюкозотермией (NGT, n = 274), нарушенной глюкоза (IGT, n = 14) или T2D (n = 232). Статистическая значимость при * р < 0,05 и ** р < 0,01 при сравнении экспрессии мРНКов апипсин между двумя жировыми тканями. Данные представлены как средства СЭМ.
Плазменный адипсин является биомаркером старения
Другие адипокины, такие как адипонектин, лептин и DPP4, не показали никакой связи с возрастом в нашей когорте (онлайн-дополнительный рисунок 3A–C).
АДИПОГЕННЫЙ РАСТВОР
Вкратце, клетки, выращенные в 6-луночных планшетах, стимулировались адипогенными растворами; 10% FBS DMEM, 33 мкМ биотина, 17 мкМ пантотеновой кислоты, 10 мкг/мл трансферрина, 0,2 нМ T3, 1 мкМ инсулина (Boehringer-Mannheim, Мангейм, Германия), 0,2 мкМ карбапростагландина (cPGI2; Calbiochem, Ла-Хойя, Калифорния, США) и 10 мкМ розиглитазона (Cayman, Энн-Арбор, Мичиган, США).
Адипоцит — это динамический эндокринный орган и датчик питательных веществ, который жестко регулирует поставку энергии.
Когда поставка питательных веществ превышает адаптацию жировой ткани, гипертрофия адипоцитов и другие плохо понятные факторы запускают патологическую перекрестную связь адипоцитов и макрофагов. Конечным результатом является резистентность адипоцитов к инсулину и хроническое высвобождение свободных жирных кислот с токсическим эффектом в отдаленных тканях, таких как мышцы, печень и β-клетки поджелудочной железы, а также на сердце и сосудистое русло (рис. 1). Точная серия событий, происходящих у людей и приводящих к СД2, остается не до конца изученной, но принято считать, что СД2 развивается, когда функция β-клеток больше не способна адаптироваться к хроническому метаболическому стрессу.
Важно, чтобы врач осознал, что стратегии вмешательства, которые уменьшают ожирение (т. е. ограничение калорийности и физические упражнения),
Интересно, диетический холестерин также, по-видимому, важен в патогенезе НАСГ, поскольку активация сигнализации IKK/NF-κΒ и выраженный стеатогепатит могут развиться у некоторых моделей мышей при кормлении диетой с высоким содержанием жиров и холестерина [70].
Подобно тому, что было описано ранее для скелетных мышц и β-клеток поджелудочной железы, гепатоциты страдают от схожих метаболических последствий при воздействии чрезмерного количества жирных кислот:
Диета с высоким содержанием жиров (HFD) содержала 60% калорий из жиров, 20% из белков и 20% из углеводов (исследовательские диеты: D12492).
Разобщающие белки обладают аминокислотной последовательностью, которая используется для идентификации потенциальных митохондриальных носителей. На сегодняшний день в митохондриях млекопитающих описаны три молекулы: UCP-1, -2 и -3.
- UCP-1 участвует в контроле адаптивного термогенеза и контроле веса. UCP-3, который у людей обнаруживается только в скелетных мышцах, по-видимому, оказывает влияние на выделение тепла, но защищает митохондрии от липотоксичности в случаях повышенных концентраций FFA в матриксе, поскольку он направляет их в межмембранное пространство. Во время ожирения увеличение FFA, которое токсично для клеток поджелудочной железы, чувствительных к окислению и вызывающих изменения в высвобождении инсулина, может привести к развитию СД [34].
- 34.Monteiro R, Azevedo I. Chronic inflammation in obesity and the metabolic syndrome. Mediators. Inflamm. 2010;2010:289645. doi: 10.1155/2010/289645. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
- Потенциальные роли UCP-2 включают контроль синтеза АТФ, регуляцию метаболизма жирных кислот и, таким образом, контроль продукции ROS
- UCP 3-; также постулируется, что UCP-2 может мобилизовать FAA за пределами митохондриального матрикса;
- FAA вредны для правильного функционирования этой органеллы [36].
- 35.Martínez J. Mitocondrial oxidative stress and inflammation: A slalom to obesity and insulin resistance. J. Physiol. Biochem. 2006;62:303–306. doi: 10.1007/BF03165759. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 36.Mainese K, Morhan S, Chong Z. Oxidative stress biology and cell injury during type 1 and 2 diabetes mellitus. Curr. Neoruvasc. Res. 2007;4:63–71. doi: 10.2174/156720207779940653. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Другим изменением, связанным с ожирением, является развитие неалкогольного стеатогепатита, который появляется в результате увеличения циркулирующих свободных жирных кислот, которые высвобождаются жировой тканью в ответ на резистентность к инсулину.
Количество интернализованных свободных жирных кислот в печени не регулируется; таким образом, оно пропорционально плазме, кроме того, оно также увеличивает липогенез в организме и усиливает внутриклеточное накопление ТГ [34].
34.Monteiro R, Azevedo I. Chronic inflammation in obesity and the metabolic syndrome. Mediators. Inflamm. 2010;2010:289645. doi: 10.1155/2010/289645. [DOI] [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]
Чрезмерное накопление жира (ТГ) в печени является первым шагом в развитии неалкогольной жировой болезни печени, тогда как вторым шагом является воспаление и цирроз.
37.Ozata M, Mergen M, Oktenli C, Aydin A, Sanisoglu SY, Bolu E, Yilmaz MI, Sayal A, Isimer A, Ozdemir IC. Increased oxidative stress and hypozincemia in male obesity. Clin. Biochem. 2002;35:627–631. doi: 10.1016/s0009-9120(02)00363-6. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Резистин
Резистин (RSTN) является адипокином, вырабатываемым зрелыми адипоцитами и макрофагами, и было высказано предположение, что резистин может быть связующим звеном между ожирением и резистентностью к инсулину [8].
8.Dulloo AG, Jacquet J, Solinas G, Montani JP, Schutz Y. Body composition phenotypes in pathways to obesity and the metabolic syndrome. Int J Obes. 2010;34(Suppl. 2):S4–S17. doi: 10.1038/ijo.2010.234. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Этот адипокин принадлежит к семейству секретируемых белков, называемых богатыми цистеином, обнаруженными в воспалительной зоне (FIZZ), и утвержденный символ гена — RETN.
Он обладает гипергликемическими свойствами; уровни циркулирующего резистина пропорциональны степени ожирения, но не связаны со степенью резистентности к инсулину [9].
9.Sánchez F, García R, Alarcón F, Cruz M. Adipocinas, tejido adiposo y su relación con células del sistema inmune. Gac. Méd. Méx. 2005;141:505–512. [PubMed] [Google Scholar]
RSTN является связующим звеном с воспалительной средой из-за его преобладающей продукции моноцитов и его корреляции с уровнями IL-6 [11].
С другой стороны, сахарный диабет 2 типа (T2DM), характеризующийся резистентностью тканей-мишеней к инсулину, является эпидемией в индустриальных обществах и тесно связан с ожирением;
однако механизм, посредством которого повышенное ожирение вызывает резистентность к инсулину, неясен.
Адипоциты секретируют уникальную сигнальную молекулу, которую мы назвали резистином (для резистентности к инсулину). Уровни циркулирующего резистина снижаются антидиабетическим препаратом розиглитазоном и повышаются при диетоиндуцированном и генетических формах ожирения.
Введение антитела к резистину улучшает уровень сахара в крови и действие инсулина у мышей с диетоиндуцированным ожирением.
Более того, лечение нормальных мышей рекомбинантным резистином ухудшает толерантность к глюкозе и действие инсулина.
Стимулируемое инсулином поглощение глюкозы адипоцитами усиливается нейтрализацией резистина и снижается при лечении резистином.
Таким образом, резистин — это гормон, который потенциально связывает ожирение с диабетом [19,20].
- 19.Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, Brown EJ, Banerjee RR, Wright CM, Patel HR, Ahima RS, Lazar MA. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature. 2001;409:307–312. doi: 10.1038/35053000. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 20.Steppan CM, Lazar MA. The current biology of resistin. J. Int. Med. 2004;255:439–447. doi: 10.1111/j.1365-2796.2004.01306.x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Другие адипокины
Висфатин — важный адипоцитокин. Концентрации этого адипокина увеличиваются у людей с абдоминальным ожирением и сахарным диабетом (СД).
Его повышенная концентрация при ожирении может быть компенсаторной реакцией в попытке поддержания эугликемии крови. Регуляция его синтеза стимулируется глюкокортикоидами и ингибируется ФНО-α, ИЛ-6, гормоном роста и β-адренергическимиагонисты рецепторов ic [21].
Висфатин стимулирует дифференциацию адипоцитов, способствует накоплению ТГ из глюкозы и индуцирует экспрессию генов, кодирующих диацилглицерол ацилтрансферазу и адипонектин посредством снижения высвобождения глюкозы из адипоцитов [11].
Другой адипокин — оментин, пептид, секретируемый висцеральным жиром, и, в отличие от висфатина, он, по-видимому, вырабатывается в большей степени в сосудистых стромальных клетках внутри жира, чем в самих адипоцитах. Подобно висфатину, он оказывает благотворное влияние на усвоение глюкозы, действует как сенсибилизатор инсулина и обладает свойствами, имитирующими инсулин [22].
Наконец, есть апелин, рецептор которого экспрессируется в мозге и почти во всех периферических тканях, особенно в эндотелиальных клетках в сердечных, почечных, легких, надпочечниковых и эндокардиальных сосудах. Апелин вызывает NO-опосредованную, эндотелий-зависимую вазодилатацию и эндотелий-независимую вазоконстрикцию посредством своего воздействия на гладкомышечные клетки. Апелин вырабатывается пропорционально количеству жира и обладает анорексическими свойствами, сопровождающимися повышением температуры тела и двигательной активности, а также ингибированием секреции глюкозозависимого инсулина [11]. 6. Липотоксичность Адипоциты пациентов с ожирением имеют более низкую плотность инсулиновых рецепторов и более высокую плотность бета-3-адренергических рецепторов, тем самым увеличивая скорость липолиза с высвобождением СЖК, ситуация, которая имеет несколько метаболических последствий, в которых присутствуют следующие: увеличение продукции свободных радикалов, полученных из кислорода; индукция инсулинорезистентности; синергизм в действии ИЛ-6 и ФНО-α и индукция апоптоза в бета-клетках поджелудочной железы; вместе взятые, эти эффекты классифицируются как липотоксичность. Липотоксичность вызывает как анатомические, так и функциональные повреждения в различных клеточных линиях. Дисфункция жировой ткани, а также липотоксичность включают два механизма, которые объясняют провоспалительное состояние и инсулинорезистентность (ИР) [11,23].
7. Ожирение и окислительный стресс ROS возникают в физиологических условиях и при многих заболеваниях и вызывают прямые или косвенные повреждения в различных органах; таким образом, известно, что окислительный стресс (ОС) участвует в патологических процессах, таких как ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и атерогенные процессы. Сообщалось, что ожирение может вызывать системный ОС, и, в свою очередь, ОС связан с нерегулярной продукцией адипокинов, что способствует развитию метаболического синдрома [24]. Чувствительность СРБ и других биомаркеров окислительного повреждения выше у людей с ожирением и напрямую коррелирует с ИМТ и процентом жира в организме, окислением ЛПНП и уровнями ТГ [25]; напротив, маркеры антиоксидантной защиты ниже в зависимости от количества жира в организме и центрального ожирения [26,27]. Исследование показало, что диета с высоким содержанием жиров и углеводов вызывает значительное увеличение стресса ОС и воспаления у людей с ожирением [28]. Патофизиология ОС: Пероксисомальный метаболизм жирных кислот, при котором в качестве побочного продукта образуется H2O2, и, несмотря на то, что пероксисомы содержат высокую активность каталазы, они могут вызывать ОС при определенных патологических состояниях. Микросомальные реакции цитохрома P450, которые катализируют метаболизм ксенобиотических соединений оксидоредукторами, образуя супероксид-анион в качестве побочного продукта, который может вызывать ОС. Клетки-фагоциты, которые атакуют инвазивные патогены смесью ROS и других окислителей. Это иммунный ответ, но он также повреждает окружающие ткани, вызывая воспаление. Митохондриальная дыхательная цепь. Считается, что митохондрии являются местом внутри клетки, где вырабатывается наибольшее количество ROS, что приводит к дефектам митохондриального метаболизма и заболеваниям. Биомаркеры ОС, такие как малоновый диальдегид (МДА) и F-2 изопростаны (F2-IsoPs), являются продуктами перекисного окисления полиненасыщенных жирных кислот. Одно исследование показало, что ИМТ был значительно связан с концентрацией F2-IsoPs. Кроме того, были проанализированы факторы питания, и было отмечено, что потребление фруктов обратно пропорционально уровню перекисного окисления липидов. Это же исследование показало, что у женщин наблюдается более высокий уровень перекисного окисления по сравнению с мужчинами, что может быть вызвано более высоким процентом жира у женщин. Мы также обнаружили положительную связь между уровнем перекисного окисления липидов и концентрацией холестерина в плазме [29]. Другим маркером ОС является уровень 8-изо простагландина F2α в моче (8-изо PGFα), который положительно связан с ожирением и резистентностью к инсулину [30] и отрицательно связан с концентрацией адипонектина в плазме. 8. Механизмы образования свободных радикалов при ожирении 8.1. Жировая ткань Увеличение ОС, связанного с ожирением, вероятно, обусловлено наличием избыточной жировой ткани, поскольку адипоциты и преадипоциты были идентифицированы как источник провоспалительных цитокинов, включая TNF-α, IL-1 и IL-6; таким образом, ожирение