Поэтому неудивительно, что добавление крыс, питавшихся богатой углеводами диетой с бактериями, продуцирующими молочную кислоту L. gasseri, L. casei и L. acidophilus, ограничивало увеличение веса [9].
Не наблюдалось существенной разницы в ежедневном потреблении пищи между контрольной группой и группой BNR17; однако, группа, получавшая лечение BNR17, показала меньший прирост веса в течение 12 недель (рис. 1).
В конце эксперимента (таблица 1) животные контрольной группы набрали 436,64 г массы тела, в то время как животные, которым вводили BNR17, набрали 408,91 г (снижение на 13,1%; P = 0,0331).
Средний суточный прирост веса у животных, получавших лечение BNR17, был значительно ниже, чем у контрольных животных (P = 0,0282), а FER был умеренно ниже (P = 0,0769). Вес MFP (P=0,0083), PFP (P=0,0026) и EFP (P=0,0005), извлеченных из животных, обработанных BNR17, был значительно снижен по сравнению с контрольными животными.
Недавний обзор был сосредоточен на связи между метаболическими нарушениями в жировой ткани при ожирении и развитием резистентности к инсулину и сахарного диабета 2 типа (СД2) (Cusi, 2010).
Cusi, K. 2010. The role of adipose tissue and lipotoxicity in the pathogenesis of type 2 diabetes. Curr. Diab. Rep. 10, 306-315.
Этот отчет показал, что избыточное поступление питательных веществ вызывает гипертрофию адипоцитов, инфильтрацию макрофагов и резистентность адипоцитов к инсулину, что приводит к СД2 через дисфункцию клеток поджелудочной железы.
Ранее мы показали, что BNR17 эффективно снижает уровень глюкозы в крови и улучшает симптомы диабета у мышей с СД2 (Yun et al., 2009).
Хотя мы не смогли прояснить задействованный механизм, мы предположили, что BNR17 оказывает противоожирительное и противодиабетическое действие, предотвращая метаболические нарушения в жировой ткани.
Уровни общего холестерина, ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего белка и триглицеридов не различались между двумя группами.
Хотя статистическая значимость не была достигнута, уровень глюкозы в крови в группе BNR17 был ниже, чем в контрольной группе.
Не наблюдалось существенной разницы в ежедневном потреблении пищи между контрольной группой и группой BNR17; однако, группа, получавшая лечение BNR17, показала меньший прирост веса в течение 12 недель (рис. 1).
В конце эксперимента (таблица 1) животные контрольной группы набрали 436,64 г массы тела, в то время как животные, которым вводили BNR17, набрали 408,91 г (снижение на 13,1%; P = 0,0331).
Средний суточный прирост веса у животных, получавших лечение BNR17, был значительно ниже, чем у контрольных животных (P = 0,0282), а FER был умеренно ниже (P = 0,0769).
Вес MFP (P=0,0083), PFP (P=0,0026) и EFP (P=0,0005), извлеченных из животных, обработанных BNR17, был значительно снижен по сравнению с контрольными животными.
Хотя недавно также было установлено, что S. boulardii оказывает положительное влияние на здоровье кишечника у взрослых и детей [10], его потенциальная роль в ожирении, заболеваниях печени и метаболическом воспалении до сих пор в значительной степени неизвестна [8].
Уровни общего холестерина, ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего белка и триглицеридов не различались между двумя группами. Хотя статистическая значимость не была достигнута, уровень глюкозы в крови в группе BNR17 был ниже, чем в контрольной группе.
У диабетических и лептинрезистентных ожиревших мышей добавление S. boulardii в течение 4 недель вызывало значительное снижение массы тела, а также жировой массы, измеренной с помощью ядерного магнитного резонанса, индекса жира и массы жировой и эпидидимальной висцеральной ткани [11].
Никаких существенных различий в весе почек и селезенки между контрольной группой и животными BNR17 не наблюдалось.
Однако мы наблюдали аномальное увеличение веса печени в контрольной группе, но не в группе BNR17. Известно, что ожирение вызывает гепатомегалию путем синусоидальной дилатации, микровезикулярного стеатоза или фиброза (Altunkaynak and Ozbek, 2009). Наши данные свидетельствуют о том, что BNR17 предотвращает морфологические изменения печени, возникающие в результате избыточного веса или ожирения.В многочисленных работах рассматривалась роль пробиотиков в развитии ожирения. Рауль (2009) заявил, что пищевые добавки, содержащие пробиотики группы Firmicutes, включая Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp. и Enterococcus spp., часто используются для поддержания здоровья и веса скота. В этой статье также описывалось увеличение веса у детей, которым давали Lactobacillus spp. в качестве лечения диареи, предполагая, что пробиотики могут быть связаны с ожирением. В противовес этой точке зрения Эрлих (2009) и Делзенн и Рид (2009) утверждали, что человечество потребляло пробиотики на протяжении большей части своей истории, не вызывая ожирения у здоровых взрослых. Они настаивали на том, что пробиотики не связаны с ожирением, поскольку Firmicutes содержит не только Lactobacillus, но и смертельные патогены, такие как Bacillus anthracis. В разгар этих обсуждений наша работа коллективно показывает, что лечение Lactobacillus может контролировать увеличение веса у крыс с избыточным весом, вызванным диетой.BNR17, используемый в этом исследовании, был получен из грудного молока.
Поскольку бактериальный состав грудного молока влияет на нормальную флору младенцев, существует большая вероятность того, что присутствие пробиотических бактерий в грудном молоке способствует сопротивлению желудочно-кишечных заболеваний у младенцев, находящихся на грудном вскармливании (Olivares et al., 2005).
Оуэн и др. (2006, 2008) показали, что грудное вскармливание в младенчестве было связано с уменьшением среднего индекса массы тела и риском диабета 2 типа. Хотя не полностью ясно, какие компоненты грудного молока отвечают за эти эффекты, наши результаты показывают, что пробиотики, входящие в грудное молоко, могут быть фактором.
В заключение мы обнаружили, что пероральное введение L. gasseri BNR17, полученного из грудного молока человека, диете индуцированного избыточного веса крыс предотвратило увеличение массы тела и жировой ткани.
В будущем мы планируем исследовать эффекты BNR17 в клиническом исследовании взрослых с ожирением и избыточным весом, чтобы определить, можно ли воспроизвести этот эффект у людей.
Более того, в мышиных моделях ожирения, вызванного диетой, добавление S. boulardii снижает массу печени, содержание липидов и маркеры инфильтрации макрофагов.
Кроме того, добавление S. boulardii у мышей изменяет баланс основных кишечных филумов, вызывая значительное увеличение Bacteroides и заметное снижение Firmicutes, Proteobacteria и Tenericutes [8].https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4056549/
Поэтому наше исследование было направлено на оценку влияния наиболее изученных пробиотических дрожжей (т. е. Saccharomyces boulardii Biocodex) на ожирение и связанные с ним метаболические особенности, такие как развитие жировой массы, стеатоз печени и слабовыраженное воспаление у мышей с ожирением.
S. boulardii вводили ежедневно через зонд лептин-резистентным мышам с ожирением и диабетом 2 типа (db/db) в течение 4 недель.
Мы обнаружили, что у мышей, получавших S. boulardii, наблюдалось снижение массы тела, жировой массы, стеатоза печени и воспалительного тонуса.
Интересно, что эти эффекты S. boulardii на метаболизм хозяина были связаны с локальными эффектами в кишечнике.
S. boulardii увеличили вес слепой кишки и вес ткани слепой кишки, но также вызвали резкие изменения в микробном составе кишечника на уровне типа, семейства и рода.
Эти изменения микробиоты кишечника в ответ на S. boulardii также могут быть связаны с реакцией метаболизма хозяина.
В заключение следует отметить, что это исследование впервые демонстрирует, что S. boulardii может выступать в качестве полезного пробиотического лечения в контексте ожирения и диабета 2 типа.
ПОВЫШЕННАЯ ПРОНИЦАЕМОСТЬ КИШЕЧНИКА И НЕАЛКОГОЛЬНЫЙ СТЕАТОГЕПАТИТ
При ожирении воспаление поддерживается повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишечника, что способствует прохождению бактериальных эндотоксинов в системный кровоток [12].https://journals.physiology.org/doi/epdf/10.1152/ajpgi.00024.2006
Измененная организация белков плотных контактов (TJ) в образцах тонкого кишечника мышей ob/ob. Иммунофлуоресцентный анализ был выполнен на замороженных срезах тонкого кишечника, собранных у мышей w/t и ob/ob. Срезы были зафиксированы в холодном ацетоне и инкубированы с моноклональными антителами против окклюдина или против zonula oc-cludens (ZO)-1. Специфические иммунокомплексы были визуализированы с помощью конфокального микроскопа Leica TCS-NT/SP2 с использованием объектива 63. Изображения являются репрезентативными для 4 отдельных экспериментов. Стрелки указывают на положительное окрашивание.
JP-Gastrointest Liver Physiol VOL 292 ФЕВРАЛЬ 2007 www.ajpgi.org
заключение: мы продемонстрировали нарушение барьер кишечника в двух штаммах генетически ожиренных мышей, что приводит к непоследовательному проникновению бактериальных эндотоксинов в портал кровотока.
Несколько факторов могут способствовать усилению проницаемости кишечной слизицы у ожиренных, таких как гиперинсулинемия и высокий уровень циркулирующих инфицированных цитокинов, подвергающих жирной печени (уже предрасположенной кпроизводные бэтериальные эндотоксины (42, 57).
Постоянное воздействие LPS и проinflammatories, вызванные LPS, могут активировать HSC, которые развиваются в фибровоспалительный фенотип, усиливая повреждение печени.
Эти эффекты могут быть дополнительно усилены в пациентах с специфическими полиморфизмами в геновыделении для воспалительных цитокинов и/или рецепторов для бактирированных эндотоксинов (8, 13, 51, 41, 53).
Введение S. boulardii снижает печеночное и системное воспаление.
Данные свидетельствуют о том, что ожирение связано с развитием воспалительных заболеваний печени, таких как неалкогольная жировая болезнь печени и неалкогольный стеатогепатит (26, 27).
Ранее мы также продемонстрировали, что микробиота кишечника способствует развитию стеатоза печени и воспаления (7, 28, 29).
В настоящем исследовании мы обнаружили, что уменьшение стеатоза печени, наблюдаемое у мышей db-Sb, было связано с заметным снижением маркеров инфильтрации макрофагов печени, о чем свидетельствует 50%-ное снижение уровней мРНК кластера дифференцировки 11c (CD11c) и F4/80, а также снижение экспрессии (примерно до 40%) мРНК моноцитарного хемоаттрактантного белка 1 (MCP-1) (рис. 2c–e).
В соответствии с более низкой экспрессией маркеров инфильтрации макрофагов мы обнаружили, что лечение S. boulardii снизило уровни мРНК интерлейкина-1β (IL-1β) печени примерно на 37% по сравнению с мышами, получавшими плацебо (рис. 2f).
В дополнение к уменьшению воспаления печени мы обнаружили, что системные маркеры воспаления были снижены после лечения S. boulardii.
Мы обнаружили, что S. boulardii значительно снизил вес печени (рис. 2а). Чтобы определить, может ли это снижение быть связано с содержанием жира, из печени были извлечены общие липиды.
Мы обнаружили, что S. boulardii значительно снизил общее содержание липидов в печени у мышей db-Sb по сравнению с мышами db-CT (рис. 2b). Эти эффекты не были связаны с изменениями гликемии натощак (487 ± 22 мг/дл у db-CT против 489 ± 18 мг/дл у db-Sb; P > 0,05) и инсулинемии натощак (8,7 ± 0,9 мкг/л у db-CT против 7,5 ± 0,8 мкг/л у db-Sb; P > 0,05).
S. boulardii значительно увеличивает вес слепой кишки.
Слизистая оболочка кишечника подвергается постоянному и быстрому клеточному обороту (30, 31), и было показано, что S. boulardii оказывает трофическое воздействие на слизистую оболочку кишечника (32, 33).
Здесь мы обнаружили, что S. boulardii значительно увеличивает вес слепой кишки и вес ткани слепой кишки, тем самым предполагая трофическое воздействие на эту ткань (рис. 4a и b).
Среди 30 обнаруженных родов, наиболее распространенным был Bacteroides, с средним содержанием 8,3% во всех пробах.
В группе обработки S. boulardii этот род был увеличен на 400%. Наоборот, следующие роды были уменьшены в мышах, обработанных S. boulardii: Anaeroplasma ( 92%), Anaerotruncus ( 47%) Dorea ( 77%), Odoribacter ( 82%), Oscillospira ( 38%), Parabacteroides ( 91%), Prevotella ( 76%), и Ruminococcus ( 44%) (Фиг. 5d; см. также таблицу S4 в дополнительном материале).
Более того, в мышиных моделях ожирения, вызванного диетой, добавление S. boulardii снижает массу печени, содержание липидов и маркеры инфильтрации макрофагов.
Кроме того, добавление S. boulardii у мышей изменяет баланс основных кишечных филумов, вызывая значительное увеличение Bacteroides и заметное снижение Firmicutes, Proteobacteria и Tenericutes [8].
При ожирении воспаление поддерживается повышенной проницаемостью слизистой оболочки кишечника, что способствует прохождению бактериальных эндотоксинов в системный кровоток [12].
Эти эндотоксины могут наносить вред хозяину, вызывая высвобождение воспалительных цитокинов.
Эндотоксины и воспалительные цитокины могут вызывать дисфункцию инсулина, которая определяет непереносимость глюкозы и, следовательно, диабет [13].
Среди растворимых медиаторов, выделяемых активированными макрофагами, есть свободные кислородные радикалы, которые способствуют повреждению тканей, нарушая барьерную функцию слизистой оболочки кишечника и дополнительно способствуя прохождению эндотоксинов из просвета кишечника [14].
Среди различных клеточных систем, которые могут устранять свободные радикалы, такие как анион O2-an, есть супероксиддисмутаза (СОД).
СОД является одним из наиболее важных ферментов в организме, участвующих в снижении активных форм кислорода (АФК). Увеличение АФК связано с ожирением и вызвано воспалительными цитокинами, вырабатываемыми жировой тканью [15].
Активность СОД значительно снижается в результате увеличения жировой ткани [15].
Следовательно, введение СОД использовалось для лечения воспалительных заболеваний [16].
Более того, на животных моделях было продемонстрировано, что после 1 месяца приема СОД вес, жировая ткань и резистентность к инсулину снижались, а окислительный стресс печени корректировался [17].
Учитывая этот фон, ассоциация S. boulardii с СОД в лечении ожирения кажется подходящей. Целью данного исследования была оценка эффективности и безопасности 60-дневного приема S. boulardii и СОД для улучшения состояния при ожирении. У взрослых, страдающих ожирением, определялись воспалительные маркеры (СРБ, ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), состав тела (оценивался с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) и векторного импедансного анализа), ощущение пустоты (оценивалось с помощью визуально-аналоговой шкалы и пептида YY), соотношение про/антиоксидантов (оценивалось с помощью триметиламин N-оксида, TMAO), гормональный (оценивался с помощью грелина, лептина, адипонектина и глюкагоноподобного пептида 1, GLP-1) и липометаболический профиль, такой как профиль холестерина, триглицеридов (ТГ) и гликемический профиль. 2.
Разобщающие белки обладают аминокислотной последовательностью, которая используется для идентификации потенциальных митохондриальных носителей. На сегодняшний день в митохондриях млекопитающих описаны три молекулы: UCP-1, -2 и -3. UCP-1 участвует в контроле адаптивного термогенеза и контроле веса. UCP-3, который у людей обнаруживается только в скелетных мышцах, по-видимому, оказывает влияние на выделение тепла, но защищает митохондрии от липотоксичности в случаях повышенных концентраций FFA в матриксе, поскольку он направляет их в межмембранное пространство. Во время ожирения увеличение FFA, которое токсично для клеток поджелудочной железы, чувствительных к окислению и вызывающих изменения в высвобождении инсулина, может привести к развитию СД [34]. Потенциальные роли UCP-2 включают контроль синтеза АТФ, регуляцию метаболизма жирных кислот и, таким образом, контроль продукции ROS 3-; также постулируется, что UCP-2 может мобилизовать FAA за пределами митохондриального матрикса; FAA вредны для правильного функционирования этой органеллы [36].