Гепатопортальное зондирование также способствует обнаружению медленно индуцированной гипогликемии [10]
10.Saberi M., Bohland M., Donovan C.M. The locus for hypoglycemic detection shifts with the rate of fall in glycemia: the role of portal-superior mesenteric vein glucose sensing. Diabetes. 2008;57:1380–1386. doi: 10.2337/db07-1528. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
при этом исследования показали, что датчик локализуется выше по течению от печени, в области воротной вены и, возможно, простирается до брыжеечной вены [10,11].
11.Hevener A.L., Bergman R.N., Donovan C.M. Hypoglycemic detection does not occur in the hepatic artery or liver: findings consistent with a portal vein glucosensor locus. Diabetes. 2001;50:399–403. doi: 10.2337/diabetes.50.2.399. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Гепатопортальная область иннервируется спинномозговыми (дорсальный корешок) и вагальными афферентами (вентрально через общую печеночную ветвь и дорсально через чревную ветвь, причем первая более распространена [12])
12.Berthoud H.R. Anatomy and function of sensory hepatic nerves. Anatomical Record Part A: Discoveries in Molecular, Cellular, and Evolutionary Biology. 2004;280:827–835. doi: 10.1002/ar.a.20088. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Точный путь нервного сигнала, инициированного чувствительностью к глюкозе, до сих пор неизвестен, хотя вентральный вагальный путь вызвал большой интерес (например, [3]).
Результаты описанных экспериментов показали существование глюкозо- чувствительных афферентных нервных волокон в печени, которые посылают сигналы, соответствующие концентрации глюкозы в портальной венозной крови, к глюкозо-чувствительным нейронам в LHA через блуждающий нерв.
Эти сигналы могут играть важную роль в контроле поведения, связанного с приемом пищи.
Было также отмечено, что инсулин повышается, а глюкагон и ХЦК подавляют активность вагальных гепатических афферентов. Эти реакции можно считать периферическими механизмами голода или сытости.
Как показано на рис. 7, результаты исследований рефлексов указывают на то, что глюкозо- чувствительные гепатические вагальные афференты функционируют как афферентная часть рефлекторных дуг в печень, поджелудочную железу и надпочечники для гомеостатической регуляции крови
3.Niijima A. Glucose-sensitive afferent nerve fibers in the liver and their role in food intake and blood glucose regulation. Journal of the Autonomic Nervous System. 1983;9:207–220. doi: 10.1016/0165-1838(83)90142-x. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Интересно, что множественные эффекты портальной чувствительности к глюкозе на потребление пищи и метаболизм глюкозы подавляются капсаицином, нейротоксическим агентом, который разрушает все первичные афферентные нервы (вагальные и спинномозговые) [10,13,14],
- 10.Saberi M., Bohland M., Donovan C.M. The locus for hypoglycemic detection shifts with the rate of fall in glycemia: the role of portal-superior mesenteric vein glucose sensing. Diabetes. 2008;57:1380–1386. doi: 10.2337/db07-1528. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 13.Dicostanzo C.A., Dardevet D.P., Neal D.W., Lautz M., Allen E., Snead W. Role of the hepatic sympathetic nerves in the regulation of net hepatic glucose uptake and the mediation of the portal glucose signal. American Journal of Physiology—Endocrinology and Metabolism. 2006;290:E9–E16. doi: 10.1152/ajpendo.00184.2005. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 14.Mithieux G., Misery P., Magnan C., Pillot B., Gautier-Stein A., Bernard C. Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein. Cell Metabolism. 2005;2:321–329. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
которые представляют собой небольшие немиелинизированные волокна, подобные тем, которые поражаются невропатией у пациентов с диабетом или преддиабетом [12,15].
12.Berthoud H.R. Anatomy and function of sensory hepatic nerves. Anatomical Record Part A: Discoveries in Molecular, Cellular, and Evolutionary Biology. 2004;280:827–835. doi: 10.1002/ar.a.20088. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 15.Krishnan S.T., Rayman G. The LDIflare: a novel test of C-fiber function demonstrates early neuropathy in type 2 diabetes. Diabetes Care. 2004;27:2930–2935. doi: 10.2337/diacare.27.12.2930. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Известно, что диеты, обогащенные белком, улучшают общий контроль глюкозы, постпрандиальную глюкозу крови и гликированный гемоглобин у людей с диабетом 2 типа [16]. В недавних исследованиях на крысах мы связали появление неосинтезированной глюкозы в воротной вене с полезными эффектами высокобелковых диет на контроль гликемии.
Такие диеты увеличивают сытость [17] и чувствительность к инсулину выработки глюкозы [18] и вызывают кишечный глюконеогенез в постабсорбционном состоянии у животных [14].
14.Mithieux G., Misery P., Magnan C., Pillot B., Gautier-Stein A., Bernard C. Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein. Cell Metabolism. 2005;2:321–329. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 17.Barkeling B., Rossner S., Bjorvell H. Effects of a high-protein meal (meat) and a high-carbohydrate meal (vegetarian) on satiety measured by automated computerized monitoring of subsequent food intake, motivation to eat and food preferences. International Journal of Obesity. 1990;14:743–751. [PubMed] [Google Scholar]
- 18.Pillot B., Soty M., Gautier-Stein A., Zitoun C., Mithieux G. Protein feeding promotes redistribution of endogenous glucose production to the kidney and potentiates its suppression by insulin. Endocrinology. 2009;150:616–624. doi: 10.1210/en.2008-0601. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Недавно мы продемонстрировали, что этот небольшой постабсорбционный поток глюкозы в портальную кровь (~15–20% от эндогенной выработки глюкозы — EGP) и его обнаружение достаточны для снижения потребления пищи аналогично диетическим белкам [14] и необходимы для высокобелковых диет, чтобы вызвать сытость [14,19].
14.Mithieux G., Misery P., Magnan C., Pillot B., Gautier-Stein A., Bernard C. Portal sensing of intestinal gluconeogenesis is a mechanistic link in the diminution of food intake induced by diet protein. Cell Metabolism. 2005;2:321–329. doi: 10.1016/j.cmet.2005.09.010. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
19.Penhoat, A., Mutel, E., Correig, M.A., Pillot, B., Stefanutti, A., Rajas, F., et al. Protein-induced satiety is abolished in the absence of intestinal gluconeogenesis. Physiology and Behavior 2011. [DOI] [PubMed]
Как небольшие концентрации портальной глюкозы инициируют нервный сигнал, пока неясно. В начале 2000-х годов Бурселин и др. показали, что у голодающих мышей ответ на поток, эквивалентный EGP, требует наличия GLUT2 [20] и активного рецептора глюкагоноподобного пептида 1 (GLP1) [21].
- 20.Burcelin R., Dolci W., Thorens B. Glucose sensing by the hepatoportal sensor is GLUT2-dependent: in vivo analysis in GLUT2-null mice. Diabetes. 2000;49:1643–1648. doi: 10.2337/diabetes.49.10.1643. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
- 21.Burcelin R., Da Costa A., Drucker D., Thorens B. Glucose competence of the hepatoportal vein sensor requires the presence of an activated glucagon-like peptide-1 receptor. Diabetes. 2001;50:1720–1728. doi: 10.2337/diabetes.50.8.1720. [DOI] [PubMed] [Google Scholar]
Эти исследования предположили катаболический механизм портального обнаружения глюкозы, аналогичный парадигме ответа бета-клеток поджелудочной железы, т. е. инициируемый клеточным входом через GLUT2 [22].
Насколько нам известно, хотя GLUT2 является потенциальным кандидатом в соответствии с его низким сродством к глюкозе [23]
ни одно исследование не изучало его роль в гепатопортальном обнаружении низкого уровня глюкозы. Совсем недавно несколько исследований кишечных и гипоталамических клеток, обнаруживающих глюкозу, предложили внеклеточные сайты для обнаружения даже небольших концентраций глюкозы, в дополнение к метаболическим механизмам.
Натрий-глюкозные котранспортеры, такие как SGLT3, были вовлечены в активацию гипоталамических нейронов, возбуждаемых глюкозой [24], энтеральную секрецию GLP1
L-клетками [25] или серотонином энтерохромаффинными клетками [26]. Хотя это и более спорно [27,28], роль в секреции GLP1, вызванной глюкозой, также была предложена для димерного рецептора сладкого вкуса T1R2+T1R3 [29].
В этих моделях глюкоза действует как сигнал и связывается с внеклеточным рецептором, и инициирует деполяризацию с входом Na+ (для SGLT3 [30]) или через транзиторный потенциал рецептора меластина 5 (Trpm5) каналы (для T1R [31]).
В этом исследовании мы проверили, вовлечены ли GLUT2 или эти внеклеточные механизмы в гепатопортальное обнаружение глюкозы в условиях, вызванных высокобелковой диетой (низкий поток глюкозы в постабсорбтивном состоянии).
В качестве считывания для этого обнаружения мы использовали снижение потребления пищи, наблюдаемое как у крыс, так и у мышей [14,19].