Американские исследователи выполнили анализ долгосрочных исходов экспериментальной терапии Т-лимфоцитами с химерными антигенными рецепторами и другими трансгенами, который подтвердил, что риск развития новых опухолей после нее крайне низок. Отчет опубликован в журнале Nature Medicine.
Изготовление и использование Т-лейкоцитов с химерным антигенным рецептором (CAR-T-лимфоцитов) позволяет добиваться успехов в лечении онкозаболеваний, устойчивых к другим видам терапии (подробно об этой технологии мы рассказали в материале «Химера против рака»). Клинически доступны подобные препараты против В-клеточных гематологических новообразований и одной разновидности сарком. При этом возникали опасения, что генетически модифицированные лимфоциты могут сами дать начало новым опухолям, и в ноябре 2023 года Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) объявило, что собирает информацию о случаях de novo Т-клеточных лимфом после применения коммерческих CAR-T-препаратов, чтобы дополнительно оценить их безопасность.
Карл Джун (Carl June) из Пенсильванского университета с коллегами проанализировал долгосрочные данные по безопасности 38 клинических исследований экспериментальных (не коммерческих) CAR-T-клеток, проведенных на базе университетских клиник с 2001 по 2023 год. В ходе них в аутологичные Т-клетки с помощью лентивирусных и гаммаретровирусных векторов помещали трансгены антивирусных пептидов, эндонуклеаз, антисмысловых последовательностей, цитокинов, модифицированных Т-клеточных рецепторов и CAR, после чего вводили их пациентам для лечения онкозаболеваний или ВИЧ-инфекции. Всего в испытаниях приняли участие 783 человека (426 взрослых и 357 детей). Продолжительность наблюдения составила от трех дней до 15,85 года (медианно 1,56 года) — в общей сумме 1968 пациенто-лет по данным последнего личного осмотра и 2205 пациенто-лет по данным последней оценки выживаемости.
За этот период новые опухоли развились у 18 (2,3 процента) участников, что соответствует частоте в 0,0082 события на пациенто-год (0,0125 у взрослых и 0,0030 у детей). Поскольку у значительной доли участников наблюдение продолжалось меньше года, исследователи выполнили анализ чувствительности, включив в него только 475 тех, кто наблюдался дольше этого срока. Он дал схожие результаты: 0,0063 события на пациенто-год. Новые опухоли развивались в период от 52 дней до 14 лет (медианный 1,94 года) после лечения, вероятность их появления в пятилетний срок с поправкой на риск смерти оценили в 2,8 процента.
Анализ доступных образцов опухолей на число копий вектора не выявил признаков инсерционного мутагенеза. Среди новых опухолей был один случай Т-клеточной лимфомы (у 48-летнего пациента с хроническим лимфолейкозом, который получил 5 × 108 анти-CD19 CAR-T-лимфоцитов с ингибитором BTK ибрутинибом), но интеграции CAR в злокачественные клетки не наблюдалось. Дополнительный анализ мест интеграции векторов у 176 пациентов не обнаружил патологических инсерций, связанных с риском развития вторичных новообразований, хотя в некоторых случаях интеграция в области специфических генов, включая опухолевые супрессоры, была связана с умеренной клональной экспансией и стойким персистированием Т-клеток.
Полученные результаты свидетельствуют о крайне низком долгосрочном риске развития новых опухолей после терапии генетически модифицированными Т-лимфоцитами и свидетельствуют в пользу общей его безопасности. Они подтверждают данные предыдущих исследований, показавших низкий риск развития подобных новообразований в более краткосрочной перспективе и по сравнению с обычной противораковой терапией.
Ранее другая американская научная группа продемонстрировала, что качественные и функциональные характеристики CAR-T-лимфоцитов можно улучшить на транскриптомном уровне добавлением в их культуру ингибитора фактора транскрипции Bcl-2 венетоклакса.