В некоторых исследованиях в качестве субъектов использовались близнецы (Miller et al. 1977; Carr et al. 198 1), что может вызывать проблемы с протоколом, поскольку игривые мальчики, в частности, могут менять таблетки, которые они должны регулярно принимать.
В этих двух исследованиях не использовался протокол, исключающий возможность обмена таблетками детьми, живущими в одном доме.
В исследовании Miller et al. (1977) содержание витамина C в моче мальчиков, но не девочек, получавших плацебо, значительно возросло.
Очевидно, что девочки соблюдали правила лучше, чем мальчики, которые вероятно, меняли таблетки.
В случае девочек витамин C статистически значимо снизил продолжительность и тяжесть простудных заболеваний (P < 0,05).
Кроме того, в исследовании Carr et al. (1981), витамин С оказался неэффективным у близнецов, живущих вместе, в то время как он был более эффективен, чем плацебо у близнецов, живущих отдельно (таблица I).
Согласно некоторым исследованиям, витамин С, по-видимому, оказывает большее влияние на субъективное ощущение тяжести, но меньшее влияние на объективные симптомы простуды (Anderson et al. 1972, 1975; Sabiston & Radomski, 1974; Ludvigsson et al. 1977; Pitt & Costrini, 1979).
Таким образом, эпизод лишь немного короче, но тяжесть значительно уменьшается витамином. Это наблюдение имеет несколько последствий.
Во-первых, отсутствие в школе или на работе имеет большее практическое значение, чем наличие насморка. Таким образом, клиническое значение витамина С может быть больше, чем можно заключить из строгой патологии (например, влияние на назальные симптомы).
Во-вторых, некоторые исследования, которые обнаружили лишь незначительный эффект витамина, регистрировали только объективные симптомы, а не переменные, связанные с субъективным ощущением тяжести (Clegg & Macdonald, 1975 ; Elwood et al. 1976).
В-третьих, меньшее воздействие на объективные симптомы может указывать на то, что основным эффектом витамина С в этих исследованиях является не стимуляция иммунной системы.
Вместо этого основное воздействие витамина может быть обусловлено подавлением вредных реакций хозяина, которые вызваны вирусной инфекцией, и предотвращением снижения уровня витамина, которое регулярно происходит во время простудного эпизода (см. стр. 10).
Оба эти механизма могут оказывать большее воздействие на субъективное ощущение тяжести и меньшее воздействие на естественное течение вирусной инфекции.
Одним из важнейших факторов в исследованиях было поддержание двойного слепого протокола. Карловски и др. (1975) обнаружили в анкете, что несколько испытуемых правильно угадали, получают ли они плацебо или витамин, и поэтому авторы пришли к выводу, что протокол был частично нарушен.
В их исследовании таблетки плацебо были изготовлены из лактозы, и, таким образом, их можно было отличить от таблеток аскорбиновой кислоты по вкусу.
Однако в нескольких других исследованиях плацебо и таблетки витамина были неразличимы (например, Anderson et al. 1972; Elliott, 1973; Coulehan et al. 1974; Ludvigsson et al. 1977; Pitt & Costrini, 1979; Carr et al. 1981).
Другой причиной нарушения кода может быть польза, показанная витамином. Например, Асфора (1977) инициировал двойное слепое исследование, чтобы определить, были ли полезны 6 г витамина С/день при приеме в начале простудного эпизода.
Преимущества были настолько очевидны, что врач мог распознать субъектов, принимавших витамин, по их клиническому прогрессу. Поэтому двойное слепое исследование было прекращено, и было проведено менее контролируемое исследование (см. стр. 7).
Витамин С также снижал заболеваемость и смертность из-за инфекции парагриппа в исследовании на животных, где риск эффекта плацебо меньше (Murphy et ul. 1974). Дизайн исследований и качество отчетов демонстрируют некоторые различия.
Одно из двух исследований, показывающих наибольшую пользу, было сообщено кратко (Elliott, 1973), в то время как другое дало недостаточно подробностей и не было опубликовано на обычном научном форуме (Sabiston & Radomski, 1974).
С другой стороны, высокий фоновый прием витамина или наблюдение только симптомов со стороны носа и горла может объяснить некоторые из небольших преимуществ, о которых сообщалось.
Исследование Андерсона и др. (1972) было призвано показать определенно, что Полинг (1970~) ошибался, и хотя оно, по-видимому, наиболее тщательно спланировано и широко проанализировано, его наблюдаемые преимущества не были ни самыми низкими, ни https://doi.org/10.1079/BJN19920004
Опубликовано онлайн Cambridge University Press ВИТАМИН C И ПРОСТУДА 7 самыми высокими из сообщенных.
Таким образом, рассмотрение качества исследований, по-видимому, не дает четкого заявления о количественной вариации результатов. Технические детали и полный набор результатов восемнадцати исследований отсылают читателя к оригинальным публикациям. Терапевтические исследования Исследования, перечисленные в Таблице 1, использовали регулярный прием витаминов
исследования простуды заметно больше, чем рекомендуемая суточная доза 60 мг/день.
В отличие от людей и морских свинок, большинство других млекопитающих синтезируют витамин С самостоятельно в количествах, которые соответствуют 1-10 г/день при экстраполяции на размер человека (Levine, 1986). Конечно, нельзя сделать вывод, что такие количества, безусловно, являются лучшими для людей, но не следует придерживаться жесткого мнения, что дозы, используемые в исследованиях простуды, являются строго фармакологическими. Согласно Полингу (1970b) и Итону и Коннеру (1985), типичный рацион наших предков мог содержать 0,4-2 г витамина С/день и, следовательно, такие уровни не очень высоки для физиологии человека, хотя оптимальное количество является открытым вопросом.
Более того, скорость синтеза у животных не постоянна, а увеличивается из-за различных стрессовых факторов. Синтез витамина C у крыс может увеличиться в десять раз в ответ на некоторые препараты (Conney et al. 1961);
кроме того, низкая температура окружающей среды увеличивает скорость синтеза (Dugal, 1961).
Соответственно, лучшие уровни для людей могут зависеть от нескольких факторов, при этом оптимальный уровень для человека, инфицированного вирусом, возможно, будет выше, чем для людей в хорошем состоянии здоровья.Витамин C вполне безопасен даже в больших количествах и, несмотря на некоторые предупреждения, большие дозы не приводят к образованию кальциево-оксалатных камней, нарушению витаминного статуса B, или перегрузке железом (Rivers, 1987). Одним из распространенных побочных эффектов больших доз витамина C является диарея и другие проблемы с желудком, которые у здоровых людей вызываются 4-10 г/день. Проблемы с желудком, по-видимому, вызваны тем, что большая часть дозы не всасывается из кишечника. Вирусные инфекции, такие как простуда и некоторые другие заболевания, влияют на метаболизм витамина С.
Люди с простудой могут потреблять более 30 г витамина С/д без возникновения диареи (Luberoff, 1978 ; Cathcart, 1981).
Согласно Cathcart (l981), такие очень большие дозы полезны при лечении вирусных заболеваний, и наилучшее количество, по-видимому, немного меньше дозы, вызывающей проблемы с желудком.
Большие количества витамина С также использовались другими для лечения простуды и других инфекционных заболеваний (Klenner, 195 1, 197 1 ; Dalton, 1962 ; Regnier, 1968 ; Stone, 1972).
Эти дозы обычно были больше, чем те, которые использовались в контролируемых экспериментах. Это наводит на мысль, что еще больший эффект мог бы наблюдаться в терапевтических испытаниях, если бы использовались более высокие дозы витамина.
Биохимическая модель
На биохимическом уровне эффект витамина С на простуду можно объяснить в значительной степени защитой, которую он может обеспечить от окислителей, вырабатываемых нейтрофильными лейкоцитами. Нейтрофилы — это фагоцитарные клетки, которые участвуют в уничтожении вирусов и бактерий (Lehrer et al. 1988; Hurst & Barrette, 1989; Weiss, 1989; Anderson & Theron, 1990). Вирусы и бактерии поглощаются внутриклеточной вакуолью, фагосомой, где они перевариваются.https://doi.org/10.1079/BJN19920004 Опубликовано онлайн Cambridge University Press
ВИТАМИН C И ПРОСТУДА
Для этой цели несколько протеаз (например, эластаза (EC 3.4.21 .37)) высвобождаются в фагосому из внутриклеточных гранул. Кроме того, происходит также опосредованный ферментами «респираторный взрыв», который приводит к выработке набора реактивных соединений, полученных из кислорода. Контакт с чужеродной частицей вызывает активацию мембраносвязанной НАДФН-оксидазы, которая производит супероксид в фагосоме.
Супероксид дисмутирует в кислород и перекись водорода: образующаяся перекись водорода используется в качестве субстрата для катализируемой миелопероксидазой (EC I . 1 1 . 1 .7) реакции, которая преобразует хлорид в гипохлорит.
Выделяемые нейтрофилами сильнореактивные вещества предназначены для участия в уничтожении вирусов и бактерий внутри фагосом, но они также оказывают несколько вредных воздействий на организм. В некоторой степени они выходят из клетки и повреждают чувствительные биохимические соединения во внеклеточном пространстве и в клеточных мембранах
Гипохлорит является чрезвычайно эффективным окислителем, который реагирует с аминами, сульфгидрильными группами, ароматическими соединениями и ненасыщенными углеродными связями, среди прочего; это обычный бытовой отбеливающий реагент.
.
Одной из критических целей, по-видимому, является ингибитор α,-протеиназы, который быстро инактивируется гипохлоритом. Ингибитор α-протеиназы присутствует в плазме, где он быстро реагирует с эластазой и тем самым защищает внеклеточное пространство от вырвавшейся протеазы.
Инактивация ингибитора позволяет высвободившейся эластазе оставаться активной.
Таким образом, среди других повреждающих реакций реактивные окислители могут косвенно вызывать активацию протеолиза.
Кислородные радикалы и протеазы были вовлечены в несколько видов нейтрофильно-опосредованных неинфекционных воспалительных заболеваний (Jackson & Cochrane, 1988 ; Weiss, 1989; Ward & Varani, 1990).
Исследования с моделями системы предположили, что различные поглотители оксидантов могут предотвращать повреждение, вызванное нейтрофилами (Jackson & Cochrane, 1988; Anderson & Theron, 1990).
В тестовой системе физиологические концентрации витамина C обеспечивали зависящую от концентрации защиту для ингибитора α,-протеиназы от гипохлорита (Theron & Anderson, 1985; Halliwell et ul. 1987).
Кроме того, в модельной системе воспаления легких витамин C ингибировал приток нейтрофилов в легкие, и, таким образом, он может защищать легкие от повреждения, вызванного нейтрофилами (Nowak et al. 1989).
Было показано, что респираторный взрыв нейтрофилов вызывает эффективное окисление внеклеточного витамина С (Hemila et al. 1984; Anderson & Lukey, 1987; Frei et al. 1988; Thomas et al. 1988).
Внутриклеточный витамин С также частично окисляется (Stankova et al. 1975; Winterbourn & Wissers, 1983).
Витамин С, по-видимому, является наиболее эффективным антиоксидантом в плазме человека (Frei et al. 1988, 1989; Halliwell & Gutteridge, 1990) и, следовательно, концентрация витамина может быть значимым фактором в противодействии вырвавшимся оксидантам.
Простуда обычно вызывается риновирусными инфекциями (Sperber & Hayden, 1988). Патогенез риновирусных инфекций изучен недостаточно.
Однако, согласно Turner rt al. (1 982) и Hendley (1 983), вирусная инфекция сама по себе, по-видимому, не является главной причиной симптомов, поскольку наблюдается лишь незначительное повреждение эпителия носа. Вместо этого предполагается, что реакции хозяина играют решающую роль в патогенезе.
В поддержку этой модели риновирусная инфекция не вызывает обнаруживаемых повреждений или цитопатических эффектов в монослойной культуре эпителиальных клеток носа (Winther et al. 1990).
Нейтрофилы появляются в слизистой оболочке носа на ранних стадиях инфекции, даже до появления симптомов, что предполагает их роль в патогенезе (Winther et al. 1984a, b).
Кроме того, при заражении риновирусами культуры фибробластов эмбриональных легких человека начинают вырабатывать хемоаттрактант для нейтрофилов (Turner, 1988), и существует сильная корреляция между тяжестью симптомов и количеством нейтрофилов в промывных водах носа (Naclerio et al. 1988).
Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ) является еще одним из нескольких вирусов, вызывающих простуду. Было показано, что комплекс РСВ-антитело активирует респираторный взрыв нейтрофилов, и полученные окислители были предложены для участия в патогенезе инфекции РСВ
(Faden et al.
https://doi.org/10.1079/BJN19920004 Опубликовано онлайн Cambridge University Press 10 H. HEMILA 1983).
Таким образом, нейтрофилы и их активация могут играть решающую роль в патогенезе простуды.
Последовательно, эпизод простуды значительно снижает концентрацию витамина С в лейкоцитах (Hume & Weyers, 1973; Wilson, 1975), а также может снизить ее в плазме (Schwartz et al. 1973). Уменьшение в лейкоцитах довольно мало, если субъектам давать 6 г витамина С/д во время эпизода простуды (Hume & Weyers, 1973). Кроме того, экскреция витамина С с мочой заметно снижается во время эпизода простуды (Schwartz et al. 1973; Davies et a/. 1979). Эти изменения указывают на то, что витамин С используется во время инфекции простуды, и возможной причиной может быть активация нейтрофилов.Клинических испытаний для определения роли радикалов кислорода в простуде не проводилось. Однако вредные эффекты продукции супероксида при инфекции гриппа А были показаны на мышах.
Инфекция увеличивает продукцию супероксида фагоцитарными лейкоцитами в несколько раз. Кроме того, активность ксантиноксидазы (EC 1 . 1 .3.22), фермента, вырабатывающего супероксид, увеличивается в сыворотке и легких.
Смертность от инфекции гриппа снижается, если мышам вводят супероксиддисмутазу (EC 1 .15.1 . 1), которая вызывает распад супероксида (Oda et al. 1989).
Однако это не показывает, что супероксид сам по себе обязательно является наиболее вредным соединением. Роль супероксида может быть косвенной, например, он усиливает продукцию гипохлорита (Kettle & Winterbourn, 1990).
Соответственно, кислородные радикалы, по-видимому, играют роль в респираторных вирусных инфекциях in vivo, хотя следует проявлять осторожность при экстраполяции данных по гриппу у мышей на человеческую простуду.
Витамин С эффективно реагирует с супероксидом и гипохлоритом, и в достаточно высоких концентрациях он может обеспечивать защиту, подобную супероксиддисмутазе.
Реакция витамина С с высвобождаемыми окислителями имеет два последствия.
Во-первых, витамин С может снижать окисление чувствительных соединений в плазме и в клеточных мембранах, быстро реагируя с образующимися окислителями.
Во-вторых, витамин С участвует во многих реакциях в организме, и пониженная концентрация из-за его окисления может вызвать снижение скорости реакции нескольких других витаминов
C-зависимые реакции.
Ранее возможная роль активации нейтрофилов при простуде была лишь кратко предложена (Faden et al. 1983; Hemila et al. 1984). Однако, в целом, было растущее подозрение, что кислородные радикалы, генерируемые нейтрофилами и несколькими другими механизмами, могут играть значительную роль во многих заболеваниях, таких как; заболевания, вызванные иммунными комплексами, токсичность некоторых лекарств, атеросклероз, рак и длинный список других (Cross et al. 1987; Jackson & Cochrane, 1988; Cohen, 1989; Halliwell, 1989; Heffner & Repine, 1989).
Реакция витамина С с высвобождаемыми окислителями является разумной моделью для объяснения преимуществ, наблюдаемых в исследованиях простуды, однако существуют и другие реакции, посредством которых витамин С может быть связан с простудой.Другие эффекты витамина С Имеется много информации, позволяющей предположить роль витамина С в физиологии нейтрофилов.Внутри нейтрофилов концентрация витамина С примерно в пятьдесят раз больше, чем в плазме (Washko et al. 1989).
Эта высокая концентрация может защищать внутриклеточные области от окислителей, которые просачиваются в цитоплазму.Хемотаксис нейтрофилов in vitro значительно стимулируется 2-5 мВт витамина С (Goetzl et al. 1974; Boxer et al. 1979). Хотя эта концентрация заметно выше, чем уровень в плазме (0,01–0,15 мМ), физиологическое значение подтверждается увеличением хемотаксиса нейтрофилов, когда нормальным субъектам добавляют 2–3 г витамина C/день (Anderson et al. 1980). Кроме того, лейкоциты от морских свинок, больных скорбутом, демонстрируют значительно сниженную миграцию по сравнению с нормальными клетками (Ganguly et al. 1976; Goldschmidt et al. 1988).https://doi.org/10.1079/BJN19920004 Опубликовано онлайн Cambridge University Press
ВИТАМИН C И ПРОСТУДА
Витамин C может влиять на бактерицидную способность нейтрофилов. Нейтрофилы от цинготных морских свинок имеют сниженную фагоцитарную активность согласно нескольким исследованиям (Nungester & Ames, 1948; Mills, 1949; Merchant, 1950; Chatterjee et al. 1975~).
Моноциты, инкубированные с различными концентрациями витамина (0-1 мМ), показывают четкую корреляцию между внеклеточной концентрацией витамина С и эффективностью фагоцитоза (Thomas & Holt, 1978).
Кроме того, снижение бактерицидной активности лейкоцитов от цинготных морских свинок было описано в двух отчетах (Shilotri, 1977; Goldschmidt et al. 1988), но не в другом (Stankova et al. 1975).
Более того, кортикостероиды вызывают дефекты в функциях нейтрофилов, но добавление витамина С (2 г/д) восстанавливает респираторный взрыв в нейтрофилах пациентов, лечившихся кортико- стероидами (Chretien & Garagusi, 1973).
Влияние витамина С на фагоцитоз и хемотаксический ответ, по-видимому, обусловлено модуляцией тирозиноляции тубулина антиоксидантным эффектом. Тубулин является субъединицей микротрубочек, которые играют центральную роль в сократительном аппарате, вызывающем клеточные движения, такие как фагоцитоз и локомоция.
Организация микротрубочек, по-видимому, зависит от окислительно-восстановительного состояния клетки (Nath & Gallin, 1983, 1987).
Окислители, вырабатываемые нейтрофилами, вызывают аутоокисление самих клеток, что приводит к ингибированию фагоцитоза, хемотаксиса и респираторного взрыва (Baehner et al. 1977; Tsan, 1980; Stendahl et al. 1984).
Это аутоокисление приписывают перекиси водорода и гипохлориту.
Снижение фагоцитоза из-за аутоокисления не наблюдалось в нейтрофилах, выделенных от субъектов, которым добавляли витамин E, жирорастворимый антиоксидант.
Однако витамин E одновременно снижал бактерицидную активность (Baehner et al. 1977).
Кроме того, аутоокислительное ингибирование компонентов респираторного взрыва гипохлоритом может быть снижено витамином C (Anderson & Lukey, 1987).
Тем не менее, аутоокисление — не единственный способ, с помощью которого вирусная инфекция может нарушить функции нейтрофилов; дезактивация нейтрофилов вирусами гриппа, по-видимому, имеет и другие механизмы (Hartshorn & Tauber, 1988).
Хотя несколько исследований показывают, что витамин C важен для функции нейтрофилов, многие из них недостаточно обширны и подробны, чтобы позволить сформировать ясную и последовательную картину.
Роль витамина C в функции нейтрофилов, по-видимому, не является очевидным объяснением эффектов, которые витамин оказывает на симптомы простуды.
Однако снижение уровня витамина, вызванное простудным эпизодом, может сделать нейтрофилы более восприимчивыми к аутоокислительному повреждению.
Дефекты фагоцитоза, хемотаксиса или респираторного взрыва нейтрофилов, как правило, делают хозяина более чувствительным к вторичным инфекциям. Такой механизм может объяснить снижение вторичных инфекций, отмеченное в некоторых исследованиях при приеме дополнительного витамина С (см. стр. 8).
Простуду иногда лечат антигистаминными препаратами (Sperber & Hayden, 1988).
Витамин С, по-видимому, реагирует не-enz аналогично с гистамином (Chatterjee et al. 19753, c; Subramanian, 1978), и была зарегистрирована значительная отрицательная корреляция между уровнями витамина C и гистамина в плазме человека (Clemetson, 1980).
Инфекция простуды может вызвать временное увеличение бронхиальной чувствительности к вдыхаемому гистамину, и было обнаружено, что витамин C подавляет этот эффект (Bucca et af. 1989).
Было высказано предположение, что гистамин играет роль в повышенной гиперактивности дыхательных путей у пациентов с астмой при риновирусной инфекции (Lemanske et al. 1989).
Инфекция RSV у детей иногда сопровождается хрипами, и уровни гистамина часто повышаются у пациентов с хрипами (Welliver et al. 1981).
Однако не наблюдается повышения уровня гистамина в носовых промываниях нормальных субъектов, инфицированных риновирусом (Naclerio et al. 1988).Соответственно, расщепление гистамина витамином C может играть некоторую роль в определенных случаях, но очевидно, что это не основной механизм уменьшения симптомов простуды.
Несколько исследований in vitro показали инактивацию бактерий и вирусов витамином C https://doi.org/10.1079/BJN19920004 Опубликовано онлайн Cambridge University Press H. HEMILA 12 (Drath & Karnovsky, 1974; Samuni et a/. 1983).
Инактивация вызвана реакцией, катализируемой ионами металла, которая использует витамин C в качестве прооксиданта. Уровень ионов металлов, способных катализировать реакцию, в организме очень низок, и в нормальных физиологических условиях витамин С является антиоксидантом, а не прооксидантом (Halliwell & Gutteridge, 1990).
Таким образом, реакция инактивации, по-видимому, не происходит свободно в плазме, однако существует возможность специфической реакции на участке. Например, ионы меди, связанные с определенными участками ДНК, могут катализировать разрыв цепи посредством реакции, зависящей от витамина С (Wang & Ness, 1989).
Выводы
- Витамин С последовательно облегчал симптомы простуды в нескольких контролируемых исследованиях, и это наблюдение не является неожиданным с биохимической точки зрения.
- Однако оптимальные дозы и реальное значение витамина С не могут быть выведены из проведенных исследований. Какие практические выводы следует сделать?
- Из-за потенциальных побочных эффектов и его довольно умеренных прямых эффектов витамин С был предложен как бесполезный клинически при простуде (ChaImers, 1975; Dykes & Meier, 1975; Coulehan, 1979).
- Однако, некоторые из потенциальных рисков оказались необоснованными (Rivers, 1987), и есть некоторая информация, позволяющая предположить, что польза может быть больше при более высоких дозах. Исследования простуды также имеют более общие последствия.
- Цели рекомендаций по питанию состоят в том, чтобы предотвратить явные дефициты; например, рекомендуемая доза витамина С была выбрана только для профилактики цинги (Hemila, 1984, 1986; Levine, 1986; Pauling, 1986; Ginter, 1989). На биохимическом уровне цинга, как считалось, в основном вызвана снижением синтеза коллагена.
- Однако витамин С является важным фактором в функционировании нескольких ферментов ; например, он участвует в превращении холестерина в желчные кислоты и в метаболизме карнитина (Levine, 1986; Ginter, 1989).
- Также витамин С участвует в превращении дофамина в норадреналин и в нескольких других реакциях как нервной, так и эндокринной систем (Levine и Morita, 1985; Diliberto et al. 1987; Glembotski, 1987).
- Кроме того, витамин С имеет несколько неферментативных функций, например, он реагирует с нитритом (Tannenbaum & Wishnok, 1987), с несколькими окислителями и вероятно, с гистамином.
- Рекомендации по питанию не основаны на исследованиях определяющих наилучшие количества для этих других реакций.
- Рекомендуемая суточная доза (60 мг/день) может быть слишком низкой для обеспечения хорошей защиты от окисляющих реагентов, и 150 мг/день были предложены как лучшая доза с учетом реакции с окислителями (Frei et al. 1989).
- Рекомендуемые уровни предназначены для удовлетворения «потребностей в питательных веществах» здоровых людей, однако концепция точной «потребности в питательных веществах», по-видимому, не имеет прочной биохимической основы (Hemila, 1991).
- Исследования простуды показывают, что уровень потребления витамина С важен даже при отсутствии явного дефицита.
- Кроме того, при нескольких болезнях, таких как простуда, уровень потребления, полученный из нормальной или сбалансированной диеты, может быть недостаточным для оптимального функционирования организма.Автор благодарен докторам Симо Хемилю2 и Патрику Руссо за помощь в подготовке рукописи.