Самые мощные машины являются и самыми разрушительными – это правило применимо и для живых систем. Митохондрии, энергетические станции клеток, основной источник АТФ для человека могут приводить к развитию множества заболеваний: рака, болезней сердца и нейродегенеративных расстройств.
Свободные радикалы: активаторы или индикаторы повреждения митохондрий?
Общеизвестно, что свободные радикалы, появляющиеся в основном в митохондриях, активно вступают в реакции с клеточными структурами, вызывая их повреждения и нарушая функции клеток. Это, в свою очередь, уже приводит к развитию клинических проявлений – от плохого цвета кожи до онкологических процессов. Учёные предполагали, что повреждённые митохондрии выделяют свободные радикалы, которые затем изменяют структуру ДНК и белков, увеличивая риск заболеваний. Но некоторые из химических веществ окружающей среды, которые повреждают митохондрии, сами производят эти опасные молекулы. Однако до сих пор не было понятно, являются ли эти агрессивные молекулы просто побочными продуктами, или они сами вызывают повреждение митохондрий.
Для того чтобы ответить на этот вопрос, исследователи имплантировали три флуоресцентные молекулы в митохондрии клеток кожи человека. Одна из них загоралась в присутствии перекиси водорода, свободного радикала с выраженными агрессивными химическими свойствами, а две другие функционировали в качестве индикаторов повреждения митохондрий. Затем учёные обработали клетки митохондриальным токсином. Первыми загорелись именно индикаторы повреждения митохондрий, и только несколько мгновений спустя зажёгся датчик перекиси водорода. Результаты эксперимента, опубликованного в журнале Environmental Health Perspectives, свидетельствуют о том, что молекулы реактивного кислорода являются признаком, а не причиной повреждения, то есть сначала происходит повреждение митохондрии, и только затем раненая органелла выбрасывает молекулы свободных радикалов — в данном случае перекиси водорода.
Раненые митохондрии
Митохондрии уникальны не только тем, что это высокоэффективные клеточные энергостанции, они ещё и обладают своим собственным кольцевым геномом из 37 генов. Эти гены передаются только по материнской линии, обладая относительным постоянством из поколения в поколение. Кроме того, в отличие от генома в ядре клетки, митохондрии имеют ограниченные механизмы его восстановления при повреждении. Современные исследования на животных показали, что хронический стресс приводит к разрушению митохондриальной ДНК и её выходу сначала в цитоплазму клетки, а затем и в кровь.
Выброшенные в кровеносное русло молекулы митохондриальной ДНК оказались не просто инертными клеточными отходами. Циркулирующая в организме митохондриальная ДНК действует наподобие гормона, и, как утверждает Мартин Пикард, психобиолог из Колумбийского университета, выброс мтДНК имитирует выделение кортизола надпочечниками в ответ на стресс.
Для подтверждения своей гипотезы команда Пикарда разработала стрессовый экспресс-тест. Исследователи попросили 50 здоровых мужчин и женщин выступить с короткой речью, защищающей их от ложного обвинения. Стрессовая задача длилась всего пять минут, однако даже за это короткое время учёные обнаружили, что уровни циркулирующей мтДНК в сыворотке крови участников увеличились более чем вдвое через полчаса после теста. Эти результаты стали первыми прямыми доказательства того, что фрагменты разрушенной мтДНК в сыворотке крови способны запускать стрессовые реакции во всех органах, как поясняет Пикард – подобно костяшкам домино, падающим одна за другой.
Существовали и другие исследования, подтверждающие участие мтДНК в развитии стрессовых реакций. В 2016 году в Translational Psychiatry исследователи из Швеции опубликовали данные, демонстрирующие повышенные концентрации внеклеточной мтДНК у 37 человек с недавними суицидальными попытками. Немногим ранее эти же учёные обнаружили высокие уровни мтДНК у пациентов с тяжёлой депрессией и установили, что они увеличивались у тех, кто плохо отвечал на терапию антидепрессантами.
Дуглас Уоллес, директор Центра митохондриальной и эпигеномной медицины в Детской больнице Филадельфии, выявил, что мутации мтДНК значительно чаще встречаются у людей с расстройствами аутистического спектра. Некоторые современные исследования обнаружили связь митохондриальной дисфункции с артритом, раком, шизофренией и болезнью Альцгеймера.
Митохондриальная ДНК и воспаление
Сегодня уже известно, что митохондриальная ДНК оказывает влияние на широкий спектр заболеваний, в основе которых лежат воспалительные процессы. По словам Уоллеса: «Митохондриальная ДНК, возможно, является самым чувствительным звеном организма. Если проблема возникла с митохондриями, то всё остальное уже тоже в беде».
Необходимо было понять, как утечка ДНК из митохондрий запускает воспалительный процесс. Оказалось, что из-за бактериального происхождения митохондрий, иммунные клетки считают её кольцевую структуру ДНК чужеродным агентом. Попадая в кровоток, мтДНК связывается с рецептором TLR9 на иммунных клетках. Последние выделяют цитокины, химические вещества, сигнализирующие лейкоцитам о появлении чужеродного захватчика, и заставляют их реагировать на мтДНК, как на вирус или патогенную бактерию.
В рамках понимания запуска воспалительных механизмов в ответ на утечку мтДНК крайне востребованными в ближайшей перспективе станут препараты, направленные на регулирование выработки клеточной энергии. Именно на них возлагается роль создания линии защиты от психических и соматических заболеваний.
мтДНК встраивается в ядерный геном
Ещё в середине XX века сначала у мышей, а затем и у людей исследователи обнаружили, что фрагменты мтДНК способны проникать в хромосомы. Оказавшись в цитоплазме клетки, фрагменты мтДНК могут просочиться в ядро, или через поры в его стенке, или в процессе деления клетки, пока оболочка ядра растворяется и собирается заново. Эти вставки назвали ядерными сегментами митохондриальной ДНК — numts (Nuclear Mitochondrial DNA). В 2022 году Патрик Чиннери с коллегами из Кембриджского университета обнаружил, что они появляются примерно раз в 4000 рождений. Однако спустя всего два года исследователи из Мичиганского и Колумбийского университетов установили, что образование новых numts происходит гораздо чаще, несколько раз в течение жизни человека. Это объясняется тем, что все предыдущие поиски numts проводились с использованием иммунных клеток из образцов крови, а они подвергаются постоянному контролю качества, и только лучшие клетки выживают для секвенирования. В мозге повреждённые нейроны не могут быть так легко отброшены, что, возможно, является причиной того, что нейроны с изменениями генома из-за numts сохранялись достаточно долго. Кроме того, учёные выявили, что митохондриальные генные вставки, по-видимому, могут с большей частотой образовываться именно в мозге. Причём особенно высокая их концентрация отмечалась в префронтальной коре. Также удалось установить, что люди с большим количеством numts в этой области мозга умирали раньше — по подсчётам учёных они теряли до пяти лет жизни из-за митохондриальных вставок, появившихся в геноме ядер. А в 2017 году Кешав К. Сингх и другие исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме показали, что образование numts ускоряется в образовавшихся атипичных клетках и может способствовать развитию онкологических процессов.
Также было обнаружено, что процесс образования митохондриальных ядерных вставок ускоряется при стрессе. Энергетический стресс, вызванный дефицитом энергии внутри клетки, может поставить под угрозу здоровье митохондрий. Калпита Каран из Колумбийского университета установила, что при нарушении функций митохондрий, как это происходит у людей с митохондриальными заболеваниями (и в меньшей степени у страдающих сахарным диабетом и другими метаболическими заболеваниями), клетки в культурах накапливают numts в 4,7 раза быстрее. Клетки с дефектными митохондриями демонстрировали появление новых numts примерно каждые три дня.
В поисках профилактики и лечения
Все эти данные указывают на новую роль воздействия стресса на здоровье наших клеток — повышение высвобождения митохондриями фрагментов мтДНК, которые затем «инфицируют» хромосомы. И самое главное, учитывая, что у людей с большим количеством numts в мозге продолжительность жизни становится меньше, мы должны искать методы профилактики и лечения этих патологических процессов. Однако, пока учёные находятся в поиске фармакологических средств, уже получены доказательства того, что физические упражнения позволяют регулировать объём, структуру и ёмкость митохондрий, обладая митохондриально протективной активностью.
При сокращении мышц высвобождается комбинация пептидов, липидов, мРНК, микроРНК, которые в совокупности называются миокинами. Эти вещества транспортируются экзосомами, которые секретируются во внеклеточную среду и могут быть захвачены отдалёнными клетками посредством эндоцитоза. Во время мышечной активности выделяются сотни миокинов, которые могут способствовать адаптации в различных органах паракринным или эндокринным образом. Некоторые из них включают семейства интерлейкинов, иризин, фактор роста фибробластов и фактор роста эндотелия сосудов, и они потенциально могут опосредовать передачу сигналов между мышцами и различными органами, включая мозг и другие ткани, тем самым передавая им полезные эффекты упражнений. И на данный момент упражнения остаются наиболее мощным поведенческим терапевтическим подходом для улучшения здоровья митохондрий не только в мышцах, но и потенциально в других тканях. Таким образом, сегодня физическая активность остаётся лучшим терапевтическим средством для повышения здоровья митохондрий и индивидуального долголетия.
Платформа Дзен по определённым причинам меняет алгоритмы показов. Если вы уверены, что подписаны на канал рекомендуется проверить это в связи с возможной автоматической отпиской.
Также материалы по теме «Загадки биологии и эволюции»: