Борьба с раковыми клетками – одна из постоянных задач иммунной системы, но иногда она с ней не справляется. Помочь ей может иммунотерапия, но и эта помощь эффективна не всегда. Недавно ученые выяснили, что один из клеточных белков-мишеней, на которые нацелены иммуннотерапевтические антитела, сильно различается у людей и мышей, на которых эти препараты тестировали
Раковые клетки умеют блокировать иммунную систему человека, и один из таких механизмов связан с системой так называемых иммунологических контрольных точек. В норме эта система регуляции иммунного ответа направлена на предупреждение аутоиммунных процессов и повреждения нормальных тканей иммунными клетками.
Речь идет о поверхностных клеточных белках: рецепторе PD-1 и его лиганде PD-L1, с которым он связывается. PD-1, в частности, располагается на поверхности иммунных клеток Т-лимфоцитов, а PD-L1 активно вырабатывают клетки опухоли. Когда Т-лимфоцит пытается атаковать раковую клетку, рецептор на его поверхности связывается со своим лигандом на ее поверхности. В результате Т-лимфоцит оказывается обезоруженным и опухоль продолжает расти.
Рецептор PD-1 считается одной из ведущих мишеней в иммунотерапии рака. Препараты-блокаторы этого белка нарушают защитную стратегию опухоли, активируя клетки иммунной системы, которые вновь обретают способность уничтожать злокачественные клетки.
Но все хорошо лишь в теории и в экспериментах на грызунах – в клинической практике такие препараты далеко не всегда эффективны. Возможно, причина в том, что большая часть знаний о функциях PD-1 была получена в результате исследований на мышах, поскольку считалось, что биология грызунов и человека в этом случае схожа.
Недавно исследователи из США и Китая обнаружили, что это предположение может быть ошибочным. Оказалось, что аминокислотные последовательности белка PD-1 у человека и мыши совпадают менее чем на 40%, что может определять функциональные его различия у разных видов. Ученые также удалось установить специфическую последовательность аминокислот в составе PD-1, которая существенно отличается у грызунов и человека.
В эксперименте исследователи заменили у мышей, больных меланомой, рецептор PD-1 на человеческий вариант, в результате чего способность Т-лимфоцитов бороться с опухолью у них упала. Человеческий белок, как выяснилось, активнее взаимодействует с PD-L1 и еще одним подобным белком – PD-L2, а также более эффективно привлекает еще один компонент этой системы – фермент фосфатазу Shp2.
В дальнейшем ученые планируют провести похожие эксперименты с другими типами рака, чтобы оценить влияние разных вариантов PD-1 на способность Т-клеток атаковать опухоли.
Ученым также попытались выяснить, как и когда грызуны получили свой вариант рецептора PD-1, более «ослабленный» по сравнению не только с человеком, но и другими позвоночными. Судя по всему, это произошло около 66 млн лет назад, в период массового мел-палеогенового вымирания, когда с лица Земли исчезли динозавры. Ученые считают, что изменение работы иммунной системы могло быть связано с экологической адаптацией, позволившей этим видам выжить в сложных условиях тех далеких времен.
Фото: https://www.flickr.com
Публикации по теме:
Иммунотерапия рака, или как обучить иммунитет команде «фас!»