Интересно наблюдать за историей медицины, особенно когда сам в этом потоке. Одна из таких историй это длительные попытки найти средство для излечения или профилактики чумы ХХI века - болезни Альйгеймера. Начну издалека.... в сентябре 2024 года исполнилось ровно тридцать пять лет, как я молодым аспирантом вошел в старческое отделение больницы им. П.П. Кащенко (сегодня это психиатрическая клиническая больница № 1 имени Н.А. Алексеева) и столкнулся с феноменом болезни Альцгеймера. В то время здесь располагалась лаборатория возрастной физиологии НИИ мозга АМН СССР, в которой пытались изучать механизмы старения мозга. Тогда я сделал выбор, что в старении человека именно мозг то самое важное, что следует изучать в первую очередь. Сегодня по прошествии такого большого периода времени, уже нет той страны, и даже того института, прошла половина жизни, согласитесь, что это серьезный срок, я свое мнение не изменил и считаю также – мозг играет самую важную скрипку в нашем старении.
Это была присказка, а сказка только впереди. И вот что важно для ее понимания - при отборе материала для этой статьи я приоритетно использовал материалы Национального института старения США (далее NIA), а также научные статьи, которые активно обсуждались на форуме профессионального сообщества по изучению нейродегенеративных процессов www.alzforum.org. Большая часть приведенных данных описана в моих книгах и представлена в рамках научных докладов секции геронтологии МОИП при МГУ им. М.В. Ломоносова.
Начинаем. Занавес данной истории открывается - на сегодня в общей сложности NIA финансирует приблизительно 250 клинических испытаний, включая как медикаментозные, так и немедикаментозные вмешательства в болезнь Альцгеймера. Из разных источников можно услышать, что последние научные исследования очень многообещающие, что дает надежду на разработку действенного средства. Но сразу тут же, я должен указать, что все полученные известные результаты очень (!) неутешительные и уже более ста известных проектов закончились провалом, а сколько проектов закончилось на стадии доклинических испытаний, даже пересчитать сложно. Вот самые известные примеры - фармацевтический концерн Pfizer объявил о закрытии своих программ по разработке препаратов для лечения болезни Альцгеймера в 2018 году. Японская Такеда не смогла доказать эффективность своего пиоглитазона. Компания Мерк, разрабатывающая верубецестат, также публично объявила, что препарат оказался неэффективным. Johnson & Johnson также приняла решение о прекращении исследований ингибитора бета-секретазы препарата атабасестата. Eli Lilly и AstraZeneca, разрабатывающие соланезумаб, также остановили свой проект. Третья фаза клинических испытаний этого препарата, которая закончилась в 2023 году, также показала, что он не замедлил даже снижение когнитивных функций у 1100 здоровых людей, которые были подвержены риску болезни Альцгеймера. Стоит сказать, что испытывались и другие препараты, например, апинеузумаб, гантенерумаб, кренезумаб. Кренезумаб был особенно эффективен в животных моделях, и результаты испытаний с нетерпением ожидались как одно из самых многообещающих средств лечения за последние годы, но и он не сработал. Все три упомянутых препарата никак не улучшали клиническую картину болезни у людей.
Мало того, 2017 году я говорил с одним очень известным ученым, который занимается данной болезнью, и он мне лично заявил в частной беседе, что к 2025 получит результат. Кажется он так и сказал - мы справимся к 2025 году. Я уже тогда подумал, что очень самоуверенно. Но как человек и ученый он очень приятный, поэтому я не стал ему возражать. Однако, история показала, что я оказался прав - кубик рубик Альцгеймера остался в том же состоянии, что и 8 лет назад.
С болезнью Альцгеймера все очень сложно, это необычная болезнь, вероятно, что это даже не болезнь, а синдром, и тогда как итог тут подходы должны быть другие. Более подробно читайте в моей книге. Она есть на русском языке на литресе: https://www.litres.ru/71301316/ .
Одновременно, на это стоит обратить особое внимание, что практически все разработки для лечения пациентов с болезнью Альцгеймера направлены или на скорость образования амилоида, или на его выведение, причем речь преимущественно ведется о довольно ранних стадиях болезни. Сама гипотеза, что болезнь Альцгеймера следствие первичного накопления этого самого амилоида имеет несколько очевидных прорех, тем не менее, консенсусом ученых признана за основную рабочую гипотезу (об этом в моей книге, на которую ссылка внизу, есть отдельная глава). Прорехи настолько очевидны, что непонятно, почему ВОЗы, МинЗдравы и прочие регуляторы медицинских услуг их не хотят видеть.
И вот мы подходим к самому главному событию, которое открыло ящик Пандоры - в марте 2019 года компания Biogen остановила испытания своего адуканумаба (МАБами называют моноклональные антитела, в данном случае они к амилоиду). Экспертная же комиссия при FDA усомнилась в эффективности этого препарата. Комиссия заявила, что представленные производителем препарата не доказали в достаточной мере его эффективность. Как результат, акции этой компании за сутки резко упали и потеряли 18 млрд. долларов. Об этом написала Financial Times. Печальный конец. Я тогда подумал, - вот и поставлена точка очередная точка в амилоидную гипотезу болезни Альцгеймера....
Но это, как оказалось, не конец истории, а только ее начало. Мало того, театр абсурда только начинался - уже в октябре того же года Biogen громко заявляет, что дальнейший анализ показал, что их препарат работает, но только при приеме в больших дозах. И тут начинается самое интересное - FDA неожиданно для всех наблюдателей за темой предоставило Biogen маркетинговую лицензию с использованием новой ускоренной программы регистрации, которая признает изменение биомаркера как вероятное свидетельство эффективности лечения. Тут приведу яркий пример, например, у вас боли, вам очень больно, а вам говорят - у вас некий показатель стал лучше. И что, хочется спросить, это же не уменьшило боль? Но нет, говорят, на клетке с тигром написано лев, поэтому это не тигр.
И на это обратили внимание все специалисты и наблюдатели. Например, наблюдательная группа Public Citizen из Вашингтона, округ Колумбия, которая и ранее критиковала тесное сотрудничество между Biogen и FDA, дошла до того, что призвала к увольнению исполняющей обязанности комиссара FDA Джанет Вудкок, директора по оценке лекарств Патриции Каваццони и директора по неврологии Билли Данна. Сенатор Джо Манчин (Западная Вирджиния) указал на это поспешное и вне правил (!) одобрение адуканумаба, призывая президента США Джо Байдена не назначать Вудкок комиссаром FDA. Решение FDA также вызвало критику агентства в общих средствах массовой информации, например, в редакционной статье The Washington Post. Группа наблюдателей также призвала руководителей отрасли ответить на вызов FDA, а три члена консультативного комитета FDA покинули его в знак протеста - Джоэл Перлмуттер из Вашингтонского университета в Сент-Луисе, Дэвид Кнопман из клиники Мэйо в Рочестере, Миннесота, и Аарон Кессельхейм из Бригама и женской больницы в Бостоне ушли из AdComs. Позже Кессельхейм написал редакционную статью New York Times, критикующую FDA.
Но это еще не все! При опросе 1400 руководителей и сотрудников биофармацевтических компаний 80% их них указали, что FDA не следовало одобрять адуканумаб, а 70% из них не согласились с выбранным способом регистрации препарата. Самые серьезные критики поставили под сомнение использование критерия уменьшения амилодидных бляшек. Тут часто в американской прессе приводился пример зубного налета при лечении кариеса, как ложной оценки значимой пользы для пациента стоматолога. Лон Шнайдер из Университета Южной Калифорнии в Лос-Анджелесе отметил, что, используя этот путь, FDA фактически заявило, что показатели амилоида на ПЭТ тут как некий косвенный маркер эффективности в лечении болезни. Но здесь, как мы знаем из экспертизы AdComs, этого не произошло, поэтому есть ощущение ловкости рук фокусника. Член AdComs Тамбисетти предупредила, что одобрение адуканумаба может облегчить выход на рынок и других препаратов, снижающих количества амилоида, без доказательства именно клинической эффективности.
Американское общество гериатров также выступило против одобрения, поставив под сомнение то, что предполагаемая польза лечения перевешивает риски отека мозга и микрокровоизлияний. И это уже не шутки. Среди исследователей болезни Альцгеймера и врачей, неврологов и психиатров США было также много недовольных этим решением. Правильно указывается на возможные проблемы, которые возникнут с введением других новых препаратов в клиническую практику таким же путем через улучшение любых промежуточных, косвенных и суррогатных биомаркеров.
Марсель Месулам из Северо-Западного университета в Чикаго указал, что агентство вышло за рамки своей компетенции, объявив сокращение амилоида суррогатным маркером: «Многие из нас задавались вопросом, должны ли регулирующие органы принимать решения на основании надежды, а не фактов, и должны ли они выносить решения по теориям патогенеза». Джейсон Карлавиш из Пенсильванского университета в Филадельфии также высказал мнение: «Вызывает серьезные опасения то, что происходит в FDA и как они используют свои регулирующие полномочия».
Йорг Шульц, заведующий кафедрой неврологии в Медицинской школе Университета RWTH в Аахене, Германия, спросил будет ли теперь проведена повторная оценка ряда тех средств (которые не прошли ранее регистрацию, а их было очень много), которые тоже снижают амилоид, в рамках такой же ускоренной процедуры. В защите решения FDA 22 июня 2021 года Вудкок заявила, что да, по этому пути будут возможны и другие разрешения, если степень уменьшения амилоида будет достаточно высокой. Защищая решение своего агентства дать Адухельму зеленый свет, Вудкок сказала: «Дверь открыта для одобрения других препаратов, снижающих уровень бета-амилоида, в ускоренном порядке, основанном только на данных биомаркеров».
Такое нестандартное одобрение препарата не помешало Biogen установить на него астрономическую цену стоимостью 56 000 долларов (цена годового курса, без учета дорогостоящих исследований и процедуры самого введения лекарства, а это в США тоже стоит отделных денег). Но это привело к предсказуемому эффекту - и как результат уже несколько фирм из пула бигфармы сразу отметили прорывные результаты разрабатываемых ими препаратов, что подсказывает мне, что включен некий "механизм золотой лихорадки в ожидании больших прибылей".
И вот как всегда никогда не было и снова - управление по контролю за продуктами и лекарствами США 6 июля 2023 года заявило уже о традиционном (!!!) одобрении первого препарата под названием леканемаб (торговое название лекемби) для лечения болезни Альцгеймера. Леканемаб производится фармацевтическими компаниями Eisai и Biogen. В 2022 году исследователи Biogen/Eisai опубликовали результаты клинического исследования фазы 3 под названием Clarity в The New England Journal of Medicine. Результаты показали, что в отличие от адуканумаба леканемаб дал уже явный, но скромный клинический эффект у людей, находящихся на ранних стадиях болезни Альцгеймера. По сравнению с плацебо препарат замедлил темпы снижения когнитивных функций в течение 18 месяцев и снизил уровень амилоида в мозге. Однако, опять и тут не все так гладко, и независимые эксперты опять подняли вопросы по результатам исследований, что примерно треть пациентов выбыла из исследования, и уже тут присутствует явная сложность в интерпретации результатов (примечание автора статьи - часть материла данных просто удалили по нужные результаты, и если вы думаете, что ученые это каста особо честных людей, то нет, они такие же как и все и хотят есть).
Интересный факт, что около четверти пациентов из тех, кто имеет право на лечение леканемабом, решают, что он им не подходит. Кого-то отпугивает риск серьезных побочных эффектов, это первая и самая важная причина. У других обоснованное возражение, что количество требуемого времени на лечение, а это инфузии дважды в месяц и многократные МРТ-сканирования в течении 18 месяцев лечения, требуется суммарно около 40 дней, проведенных в лечебных учреждениях. Это вторая не менее важная причина для этих людей, которые еще в относительно хорошем состоянии здоровья, и не уверены, что это того стоит. Они предпочитают провести это время со своими детьми и внуками.
Есть более серьезные неприятности, например, несколько смертей, который связали с приемом именно этого препарата. В Nature Communications от 12 декабря 2023 года исследователи во главе с Мэтью Шрагом из Медицинского центра Университета Вандербильта, Нэшвилл, Теннесси, опубликовали данные посмертного вскрытия женщины, которая получила три инъекции леканемаба в исследовании фазы 3 Clarity. Вскрытие показало обширное сосудистое воспаление и многочисленные разрывы кровеносных сосудов, которые привели к кровотечению по всему ее мозгу. Вероятно, она умерла от осложнений, вызванных лечением леканемабом, заключили авторы. После на значит как итог, но уже настораживает, так как это также экспертное мнение.
Цена леканемаба составляет 26 500 долларов. Даже при наличии страхового покрытия лечение леканемабом является дорогостоящим. Medicare покрывает 80 процентов от стоимости леканемаба, дополнительные страховые планы помогают с остальным, но не всегда и они полностью покрывают доплату.
На январь 2024 года (через полгода после его одобрения) в США леканемаб получают примерно 2000–3000 человек. Пока что это происходит в основном в крупных неврологических центрах, имеющих опыт клинических испытаний таких антител. Помимо стоимости препарата и самой процедуры инфузии, лечение леканемабом требует затрат на тестирование. Пациенты, имеющие право на участие, должны иметь доказательства накопления амилоидных бляшек в мозге. Для этого тесты спинномозговой жидкости, как правило, являются самыми дешевыми, кроме того, например, Medicare возмещает до 300 долларов за одобренный FDA тест Lumipulse CSF. Врачи или пациенты, которые отказываются от взятия образцов из поясничной области, могут выбрать ПЭТ на амилоид, которая также одобрена FDA, но стоимость такого сканирования может достигать 6000 долларов США. Да, все стоит денег, в том числе и время жизни в состоянии здоровья, а уж болезни тем более.
Donanemab стал вторым антиамилоидным препаратом моноклональных антител (после леканемаба), получившим традиционное (!!) одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США. Это произошло 2 июля 2024 года. Решение было широко ожидаемым после того, как консультативный комитет агентства единогласно проголосовал за препарат 10 июня 2024 года. Препарат будет продаваться под названием Kisunla от фармацевтической компании Eli Lilly. Годовой курс донанемаба будет стоить около 32 000 долларов, донанемаб вводиться каждые четыре недели.
Важно также знать, что оба эти препарата, и леканемаб и донанемаб, содержат риски для людей с двумя копиями аллеля APOE4, поэтому важно провести генотипирование APOE перед их назначением. Для мониторинга рисков FDA также предлагает проводить МРТ на исходном уровне, а также перед второй, третьей, четвертой и седьмой инфузиями. У донанемаба риски осложнений примерно в два раза выше, причем самые серьезные реакции возникают на ранней стадии. Также важна осторожность при назначении препарата пациентам, принимающим антитромботические препараты. Однако, как и в случае с леканемабом, FDA оставляет эти решения на усмотрение клиницистов. Важно не использовать леканемаб у пациентов, принимающих антикоагулянты, или у тех, у кого диагностирована церебральная амилоидная ангиопатия. Более подробно о препарате см. здесь (https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2024/761248s000lbl.pdf).
В исследовании фазы 3 около двух третей пациентов, принимающих донанемаб, были амилоид-отрицательными к концу первого года. Ожидается, что леканемаб будет назначаться бессрочно, а его годовая стоимость сократится вдвое после исчезновения бляшек и перевода пациентов на поддерживающую дозировку.
Стоит отметить, что ряд экспертов по болезни Альцгеймера, автор данной статьи в том числе, скептически относятся к антиамилоидным препаратам, а также заявляют, что риски приема перевешивают потенциальную клинически незначительную пользу. Обратите внимание на фразу - клинически незначительный, это очень важно.
Источники:
1. Новоселов В.М. Альцгеймер. Москва: ГЭОТАР-Медиа. 2022. -224 с. ISBN 978-5-9704-6625-4. DOI: 10.33029/9704-6625-4-ALZ-2022-1-224
2. Новоселов В.М., Крутько В.Н., Донцов В.И. Основы геронтологии. Карманный справочник врача. Москва: Эксмо, 2024. - 352 с. ISBN 978-5-04-200965-5
3. Novoselov V. Aging, brain, dementia. A Look Through the Looking Glass of Alzheimer's Disease). – Canada, Toronto: Longevity Books. 2024. – 165 p. ISBN978-1-7780035-8-5