MZF1: палка о двух концах в GC
Как правило, определенные виды ZFP играют только либо канцерогенную, либо противоопухолевую роль в GC.
Растущее количество доказательств предполагает, что миелоидный цинковый палец 1 (MZF1) образует димеры через высококонсервативные мотивы SCAN и может иметь различные функции в GC [90].
MZF1 был впервые идентифицирован у людей в ходе исследований гемопоэтических клеток миелоидной линии [166].
Появление дополнительных солидных опухолей, включая GC, все чаще признается связанным с MZF1 по мере продвижения соответствующих исследований.
Интересно, что MZF1 высоко экспрессируется, чтобы оказывать как онкогенное, так и противораковое действие в GC.
С точки зрения онкогенной роли, было однажды подтверждено, что экспрессия MZF1 положительно связана с Axl [90], а высокая экспрессия Axl коррелирует с метастазами GC [167].
Поэтому предполагается, что MZF1 может связываться с промотором Axl и активировать его для усиления экспрессии Axl, что, в свою очередь, способствует прогрессированию GC, но возможная корреляция между MZF1 и Axl в GC требует дальнейшего изучения. Интересно, что подобно ZNF139 [46] и KLF4 [68], MZF1 также может объединяться с промотором MMP для функционирования в GC [91].
Интегрируясь с промотором MMP-14, MZF1 может способствовать транскрипции и экспрессии MMP-14 для ускорения процесса ЭПТ и метастазирования клеток GC [91].
Напротив, MZF1 препятствует пролиферации, инвазии и метастазированию клеток GC.
MZF1 может взаимодействовать с металлотионеином 2A (MT2A) для оказания противоопухолевого эффекта путем модуляции транскрипционной экспрессии IκB-α или эпигенетически повышающей регуляции диаллилтрисульфида и доцетаксела [88].
Кроме того, MZF1 повышает экспрессию супрессора опухолей SMAD4, критического стимулятора сигнала TGF-β1, усиливая его транскрипционную активность для дальнейшего ингибирования прогрессирования GC [87].
Более того, TGF-β недавно был широко признан канцерогеном и супрессором опухолей [168], подобно MZF1.
Интересно, что TGF-β может способствовать возникновению опухолей через посредничество других ZFP, таких как GLI1 в GC [76], KLF8 в GC [82] и TWIST1 при колоректальном раке [130].
Кроме того, фенотип фибробластов, связанный с опухолью, может быть индуцирован остеопонтином посредством регуляции MZF1 и TGF-β [169].
При раке шейки матки MZF1 может модулироваться посредством сигнализации TGF-β1-ERK1/2 для получения свойства раковых стволовых клеток, индуцированного CK17 [170].
Эти данные доказывают, что MZF1, опосредованный TGF-β, может играть роль в трансформации раковых стволовых клеток. Кроме того, повышенная экспрессия LODC1 может приводить к мембранному эктропиону фосфатидилсерина (т. е. знаковому событию для ранней стадии апоптоза), тем самым сдерживая онкогенез в GC [171].
MZF1 может участвовать в этом процессе, усиливая апоптоз, индуцированный LODC1, и снижая жизнеспособность клеток, косвенно оказывая ингибирующее действие на клетки GC [171].
Потенциал MZF1 в клинической терапии и прогнозировании GC нельзя недооценивать. Ингибирующий эффект оси MZF1-SMAD4 может предоставить новые доказательства для открытия новой молекулярной целевой терапии GC [87].
Кроме того, худший прогноз для пациента в значительной степени связан с подавлением MT2A и MZF1 [88].
Более того, многие гены, кодирующие ZFP, являются мишенью miRNA, например, ZNF521 [36], Snail [63] и MZF1. Чжэн и др. предположили, что путь MZF1/miR-328-3p/CD44 может быть осуществимым в качестве потенциального кандидата для лечения STAD [89] и должен быть изучен. Более того, miR-337-3p может независимо предсказывать прогноз GC через MZF1 и MMP-14 [91].
В заключение, MZF1 играет важную роль в метастазах, метилировании ДНК, апоптозе, прогнозе и возможном лечении GC. MZF1 может способствовать метастазированию в GC через путь miR-337-3p/MZF1/MMP-14 [91], одновременно препятствуя инвазии и метастазированию клеток GC через путь MT2A-NF-κB [88], ось MZF1-SMAD4 [87] или ось MZF1/miR-328-3p/CD44 [89].
Кроме того, MZF1 может усиливать апоптоз, вызванный LODC1, для ингибирования прогрессирования GC [171].
5. ZFP в прогнозировании и диагностических средствах За последние несколько лет был достигнут значительный прогресс в идентификации новых соединений GC [172,173].
Исследователи идентифицировали множество молекулярных маркеров (например, микросателлитную нестабильность, HER2, CDX2 и регуляторы клеточного цикла), которые могут обладать прогностическим потенциалом при РЖ [174,175,176,177,178].
Несколько моногенных маркеров были использованы для построения прогностических моделей при РЖ, таких как PPARγ [179], HDAC6 [180] и CD44 [181].
Тем не менее, не было достигнуто консенсуса относительно оптимальных биомаркеров и методов, несмотря на большую работу, направленную на создание лучших инструментов для прогнозирования при РЖ [182,183]. Вышеупомянутые открытия суммировали многочисленные ZFP, регулирующие пролиферацию, метастазирование, лекарственную устойчивость, метилирование ДНК и апоптоз в клетках РЖ. Установлено, что несколько ZFP, такие как ZNF460, ZNF521, Snail, RNF114, ZEB1, ZNF139, ZFP64, GLIS2, GLI1, ZNF545, ZNF471, RNF180, ZIC1, zFOC1, ZBP89 и RNF43
имеют потенциальные последствия для прогнозирования при РЖ и могут быть, возможно, использованы для мониторинга эффективности лекарств и рецидива РЖ.
Во-первых, многие ZFP оказывают прогностические эффекты посредством регулирования пролиферации, ЭПТ, инвазии и метастазирования. Учитывая, что ось ZNF460-APOC1 способствует прогрессированию РЖ in vivo [39], ZNF460 может косвенно оценивать прогноз пациентов с РЖ через APOC1 [184]. ZNF521 также может способствовать пролиферации и метастазированию через miR-204-5p, таким образом, будучи тесно связанным с прогнозом людей с РЖ [36]. Snail может поддерживаться USP13 для запуска ЭПТ и метастазирования, что косвенно приводит к плохому прогнозу пациентов с РЖ [58]. RNF114 отрицательно связан с качеством жизни пациентов с РЖ, вызывая процесс ЭПТ и инвазию клеток РЖ [66].
ZEB1 может активировать экспрессию LAMA4 для прогнозирования плохой общей выживаемости (OS) при GC [107]. Кроме того, сверхэкспрессия ZNF139 может напрямую влиять на прогноз GC, способствуя апоптозу, облегчаемому каспазой-3 [47]. Что касается лекарственной устойчивости, Чжу и др. определили, что ZFP64 играет прогностическую роль при GC, опосредуя химиочувствительность к nab-паклитакселу [53].
Более того, сверхэкспрессия как GLIS2 [74], так и GLI1 [74,77] заметно коррелирует с химиорезистентностью и худшим прогнозом при GC. Во-вторых, некоторые ZFP функционируют как прогностические или диагностические маркеры посредством метилирования ДНК.
По сравнению с пациентами с GC с неметилированными или гипометилированными промоторами ZNF545, у пациентов с гиперметилированными промоторами ZNF545 медианная OS существенно короче [34].
Метилирование промотора ZNF471 [38] и RNF180 [83] также являются независимыми прогностическими биомаркерами при РЖ. Интересно, что метилирование RNF180 может быть неинвазивной диагностической целью, поскольку его низкая экспрессия может указывать на начало и прогрессирование РЖ [84,86]. По совпадению, Чен и др. продемонстрировали, что существующие критерии ранней диагностики РЖ могут быть изменены путем определения скорости метилирования промотора ZIC1 и уровня CEA [114].
Еще два высокоэкспрессируемых ZFP также играют диагностическую роль при РЖ. Один из них — zFOC1, который может иметь потенциал быть опухолевым биомаркером для РЖ в виде дифференциально экспрессируемой кДНК [185]. Другой — ZBP89, который может связываться с элементом ответа гастрина EGF (gERE), чтобы конкурировать с Sp1, тем самым ингибируя активацию EGF [57]. Таниучи и др. выявили, что ZBP89 может быть биомаркером злокачественной трансформации при раке молочной железы [57]. Важнейшим образом текущие исследования показали, что ген RNF43 обычно демонстрирует мутации при раке молочной железы, а RNF43 играет важную независимую прогностическую роль при раке молочной железы [92,93,94,95].
Ниу и др. раскрыли супрессор опухоли RNF43 и тесную корреляцию между RNF43, патологической стадией опухоль-узел-метастаз (pTNM) и общей выживаемостью [93].
Аналогичным образом, Холм и др. продемонстрировали, что медианная общая выживаемость была на 7,8 месяцев дольше у пациентов с высокой экспрессией RNF43 по сравнению с их коллегами с низкой/отрицательной экспрессией RNF43 [92].
Кроме того, модель ксенотрансплантата показала, что репрезентативные одобренные FDA препараты, т. е. тригидрат доцетаксела, GSK-2141795 и пелитиниб, продемонстрировали очевидные ингибирующие эффекты при нокауте RNF43 клеток РЖ, что указывает на то, что эти препараты могут быть новыми препаратами для пациентов с РЖ с низкой экспрессией RNF43 [94]. 6. Применение ZFP в терапевтическом вмешательстве при РЖ Недавно также были проведены доклинические и клинические исследования таргетной терапии, и новые мишени, исследованные при РЖ, включают Claudin18.2 (CLDN18.2) [186], моноклональное антитело FGFR2b [187], комбинации ингибиторов иммунных контрольных точек и антагониста рецептора VEGF-2 (VEGFR-2) [188].
Из-за плохой общей выживаемости биомаркеры имеют небольшую терапевтическую или прогностическую ценность.
К счастью, современные исследования показали, что микроРНК (миРНК и микроРНК) являются критическими регуляторами канцерогенеза, которые могут точно регулировать экспрессию нижестоящих ZFP и далее влиять на прогрессирование GC (таблица 2) [189].
Огромные наблюдения за осью микроРНК/ZFP позволят создать новое поколение лекарств для лечения запущенного рака путем контроля раково-специфических микроРНК [190].
Большое количество miR аберрантно экспрессируется в GC, влияя на экспрессию нескольких ZFP, в частности ZNF521, ZNF139, ZNF24, цинкового пальца и домена BTB, содержащего 4 (ZBTB4), Snail, KLF6 и MZF1. Отрицательная связь между miR-204-5p и его целевым геном ZNF521 предполагает, что подавление ZNF521 может усиливать гибель клеток и ингибировать пролиферацию, миграцию и инвазию GC [36]. miR-195-5p обычно снижается в плохо дифференцированных тканях GC и отрицательно регулирует экспрессию ZNF139, соединяясь с 3'-нетранслируемой областью ZNF139 [191]. miR-940 способствует прогрессированию GC, напрямую связываясь с тремя основными нетранслируемыми областями ZNF24 и затем подавляя ZNF24 на посттранскрипционном уровне; Таким образом, нацеливание на miR-940 может быть использовано в качестве новой стратегии для терапии GC в не столь отдаленном будущем [49]. ZBTB4 был прямой мишенью miR-301b-3p, и их экспрессия в GC была отрицательно связана [56]. Эта работа является первой, которая продемонстрировала, что mir-803-301p широко распространен в GC и значительно усиливает расширение опухоли, ограничивая экспрессию ZBTB3. Привлекательно, что вирус Эпштейна-Барр (EBV) был первым вирусом рака, обнаруженным для кодирования микроРНК.
При раке желудка, ассоциированном с EBV (EBVaGC), кодируемые EBV правосторонние транскрипты микроРНК BamHI-A (EBV-miR-BART) останавливают клеточный цикл в фазе G2/M, нацеливаясь на Snail, способствуя апоптозу клеток и ингибируя пролиферацию и миграцию клеток [63].
KLF6 был идентифицирован как основная цель miR-181a в GC, и miR-181a может играть канцерогенную роль в GC, ингибируя супрессор опухолей KLF6 [69]. Кроме того, ранее обсуждавшаяся фракция MZF1 предполагает осуществимость оси MZF1/miR-328-3p/CD44 в качестве уникальной, перспективной клинической цели для STAD. Новые исследования показали, что эндогенная miR-337-3p может ингибировать прогрессирование GC, снижая путь экспрессии MMP-14, индуцированный MZF1.
Механистически это достигается путем регистрации Argonaute 2 и запуска репрессивного ремоделирования хроматина. Нацеливание на miR-337-3p также может обеспечить новую молекулярную стратегию для лечения GC [91].
Открытие более глубоких связанных с раком miR и изучение клинического применения miR в лечении GC стало горячей темой, которая может дать новые ответы и надежду пациентам с GC [193].
Стоит отметить, что другие молекулы, как важные регуляторы GC, могут нацеливаться на miR, влиять на экспрессию ZFP и, в свою очередь, контролировать прогрессирование GC, включая циклические РНК (circRNAs) и длинные некодирующие РНК (lncRNAs) [194]. circCSNK1G1 может повышать уровень ZNF217, а затем ускорять прогрессирование GC, способствуя экспрессии miR-758, что подразумевает, что circCSNK1G1 может использоваться в качестве диагностического или терапевтического биомаркера для GC [192]. Cui et al. показали, что ген хозяина lncRNA 20 (lncRNA SNHG20) может предотвращать рост и метастазирование GC, неблагоприятно изменяя экспрессию miR-495-3p, которая, в свою очередь, подавляет экспрессию ZFX [50].
Таким образом, ось SNHG20/miR-495-3p/ZFX также может предоставить новые подсказки для лечения GC.
Интересно, что цинковый палец антисмысловой 1 (ZFAS1, также известный как ZNFX1-AS1), другой вид lncRNA, недавно был идентифицирован как протоонкоген, активируемый в GC [195].
Подавление ZFAS1 может препятствовать пролиферации, ЭПТ и метастатическому распространению клеток GC, наряду с ослабленной химиорезистентностью клеток GC к химиотерапевтическим препаратам, таким как цис-платина или паклитаксел [196]. Помимо вышеупомянутого ZEB2-AS1 [109], онкогенная особенность ZFAS1 также зависит от ингибирования сигнализации Wnt/β-катенина [196], оси miR-200b-3p/Wnt1 [197] или подавления фактора типа Крюппеля 2 (KLF2) и ингибитора NKD сигнального пути WNT 2 (NKD2) [198].
Таким образом, нокдаун ZFAS1 может быть терапевтической мишенью с потенциальным клиническим значением при РЖ. Более того, поскольку циркулирующие IncRNAs могут использоваться для представления уровня циркулирующих опухолевых клеток, индикатора, отражающего злокачественное прогрессирование РЖ [199], ZFAS1, который, как было выяснено, сверхэкспрессируется и относительно стабилен в сыворотке, может быть неинвазивным диагностическим маркером при РЖ [200,201].
Насколько нам известно, существует мало исследований по ZFAS1 при РЖ; поэтому клинический потенциал этого возможного терапевтического подхода все еще требует дальнейшего изучения.
Выводы
Выше представлен краткий обзор прогресса исследований взаимосвязи между ZFP и GC в настоящее время, а также основных молекулярных механизмов, рассматриваемых через множественные биологические процессы, включая пролиферацию клеток, ЭПТ, инвазию и метастазирование, воспаление и иммунную инфильтрацию, апоптоз, клеточный цикл, метилирование ДНК, CSC, лекарственную устойчивость и т. д. Важно отметить, что мы подчеркиваем двойную обратную роль MZF1 в GC.
Несмотря на обширные предыдущие исследования в этой области, все еще существуют значительные пробелы в полных знаниях о большом количестве ZFP, включая ZNF146, ZNF281 и ZDHHC2, где механизмы их действия в GC все еще полностью не выяснены [202,203].
GC Gastric cancer
ZFPs Zinc finger proteins
EMT Epithelial–mesenchymal transition
CSCs Cancer stem cells
MZF1 Myeloid zinc finger 1
TFIIIATranscription factor IIIAKRABKrüppel-associated boxBTB/POZBroad complex, tramtrack and bric-a-brac/poxvirus and zinc fingerTCF/LEFT-cell factor/Lymphoid enhancer factorZFXZinc finger protein X-linkedDZIP1DAZ-interacting zinc finger protein 1RNF114E3 ubiquitin ligase ring finger protein 114PLAGL2Pleomorphic adenoma gene like-2EGFREpidermal growth factor receptorAPOC1Apolipoprotein C1KLF2Krüppel-like factor 2KLF4Krüppel-like factor 4KLF6Krüppel-like factor 6NKD2NKD inhibitor of WNT signaling pathway 2ZC3H15Zinc finger CCCH-type containing 15SPOPSpeckle-type POZ proteinMORC2Microrchidia family cysteine tryptophan (CW)-type zinc finger 2ZNRF3Zinc and ring finger 3ZBTB20Zinc finger and BTB domain-containing 20SlugZinc finger protein SNAI2GLI1GLI family zinc finger 1KLF8Krüppel-like factor 8CTCFCCCTC-binding factorZEBsE-box-binding proteinsKLF9Krüppel-like factor 9RNF180Ring finger protein 180TWIST1Twist family bHLH transcription factor 1ZHX2Zinc fingers and homeoboxes 2TNFAIP3TNFα-induced protein 3RNF43Ring finger protein 43MPS-1Metallopanstimulin-1KLF12Krüppel-like factor 12RNF2Ring finger protein 2CIP1Cyclin-dependent kinase-interacting protein 1ZIC1Zinc family member 1GLIS2GLIS family zinc finger 2AxlAXL receptor tyrosine kinasepTNMPathologic tumor–node–metastasisZBTB4Zinc finger and BTB domain-containing 4