Австралийские, американские, британские и нидерландские исследователи сообщили об успехе второй фазы клинических испытаний препарата на основе малой интерферирующей РНК при повышенном уровне липопротеина (а). Отчет о работе опубликован в Journal of the American Medical Association.
Липопротеин (а), или ЛП(a) — это липопротеин плазмы крови, напоминающий липопротеины низкой плотности (ЛПНП, резервуар «плохого» холестерина). Помимо характерного для ЛПНП апоВ-100 он содержит аполипопротеин (а) — высокомолекулярный белок, который напоминает плазминоген, ковалентно связывается с апоВ-100 и обладает большим сродством к сосудистой стенке, то есть способствует накоплению в ней холестерина. Структура и концентрация ЛП(а) сильно отличаются у разных людей, они практически не зависят от диеты и практически не реагируют на стандартные липидснижающие средства. Повышенный уровень этого липопротеина наблюдается примерно у пятой части населения Земли и служит независимым фактором высокого риска атеросклероза, ишемической болезни сердца, стеноза аортального клапана, тромбоза и инсульта.
В настоящее время тестируются несколько фармакологических подходов к снижению уровня ЛП(а): блокада связывания аполипопротеина (а) с апоВ-100 низкомолекулярным препаратом (он успешно прошел вторую фазу испытаний), посттранскрипционный сайленсинг кодирующего ЛП(а) гена LPA в печени, а также инактивацию этого гена с помощью редактирования оснований ДНК (такой препарат уже вводили первым пациентам). Зерласиран (SLN360) относится ко второму подходу. Он представляет собой препарат конъюгированной с N-ацетилгалактозамином (он распознается клетками печени) малой интерферирующей РНК (миРНК), которая подавляет экспрессию LPA путем деградации его матричной РНК. В клинических исследованиях первой фазы были получены удовлетворительные предварительные данные о его эффективности и безопасности, что позволило перейти к более масштабным испытаниям.
Стивен Ниссен (Steven Nissen) из Кливлендской клиники с коллегами провели двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые испытания второй фазы ALPACAR-360 в 26 клинических центрах Европы и Южной Африки. В них приняли участие 178 пациентов (средний возраст 63,7 года; 25,8 процента — женщины) с сывороточной концентрацией ЛП(а) 125 и более (в среднем 213) наномоль на литр и стабильными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Случайным образом им вводили подкожно либо 450 миллиграмм зерласирана дважды с интервалом 24 недели, 300 миллиграмм трижды с интервалом 16 недель, 300 миллиграмм дважды с интервалом 24 недели или плацебо.
К 36 неделе терапии в группах активной терапии усредненное по времени снижение уровня ЛП(а), рассчитанное методом наименьших квадратов, по сравнению с плацебо составило в среднем −85,6; −82,8 и −81,3 процента соответственно, а медианные изменения этого показателя были −94,5; −96,4 и −90,0 процента. Наиболее частым побочным эффектом была реакция в месте введения, небольшую боль в течение первого дня испытывали от 2,3 до 7,1 процента участников. За время испытаний было зарегистрировано 20 серьезных нежелательных событий у 17 пациентов, все они признаны не связанными с лечением.
Таким образом, препарат миРНК зилнасиран в испытанных дозировках эффективно снижает повышенный уровень ЛП(а) и хорошо переносится пациентами. В настоящее время проводятся его испытания третьей фазы.
Первым одобренным к применению препаратом на основе миРНК стал патисиран для лечения наследственного транстиреинового амилоидоза, вторым — гивосиран для терапии острой печеночной порфирии. Также к настоящему времени лицензированы лумасиран и инклисиран для помощи при первичной гипероксалурии первого типа и гиперхолестеринемии соответственно.