Эндометриоз — хроническое заболевание, характеризующееся воспалением и разрастанием ткани, похожей на эндометрий, за пределами матки. Данная патология встречается примерно у 10% женщин в репродуктивном возрасте и может быть связана с бесплодием и болевым синдромом, проявляющимся в виде болезненных менструации, хронической тазовой боли и боль во время полового акта(диспареуния).
Симптомы зависят от степени разрастания эндометриоидных очагов, которое происходит в основном под влиянием эстрадиола, а также от степени выраженности фиброза очага.
Согласно рекомендациям практического комитета американского общества репродуктивной медицины, долгосрочное лечение эндометриоза должно включать оптимизацию медикаментозного лечения, а также предотвращение повторных хирургических вмешательств.
Современные рекомендации предлагают использовать медикаментозное лечение для снижения синтеза эстрадиола путем подавления овуляции и активности эстрадиола в пораженной микросреде. Комбинированные оральные контрацептивы(КОК) и контрацептивы, содержащие только прогестин, относятся к средствам первой линии лечения боли, связанной с эндометриозом. Могут назначаться циклически или непрерывно, хотя их побочные эффекты (повышенный риск артериальных тромбозов, венозной тромбоэмболии, болезненность молочных желез, аномальные маточные кровотечения) могут ограничить их применение.
Но примерно 30% пациентов не реагируют на КОК или лечение только прогестином из-за резистентности к прогестерону вследствие дефицита или неактивности рецепторов прогестерона в очагах эндометриоза.
Агонисты гонадотропин-рилизинг гормона-аГнРГ. Связываясь с рецепторами ГнРг гипофиза подавляют связь между гипофизом и яичниками по внутренней обратной связи; это приводит к гипоэстрогенному состоянию, снижая концентрацию эстрадиола в крови до 20 пг/мл или менее. Гипоэстрогенное состояние является причиной появления симптомов менопаузы и снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ), что ограничивает продолжительность лечения от 6 до 24 месяцев, в зависимости от дозы вводимого препарата. АГнРг можно вводить только с помощью назального спрея два раза в день или путем ежедневной или ежемесячной инъекции, что приводит к непредсказуемой обратимости эффектов лечения при использовании инъекционной депо-формы.
В этом контексте недавно появившиеся антагонисты ГнРГ представляют собой ценную альтернативу медикаментозному лечению эндометриоза. Индуцируя дозозависимую понижающую регуляцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы путем конкурентного связывания с рецепторами ГнРГ. Пероральный прием обеспечивает возможность титрования, обеспечивая частичное подавление уровня эстрадиола при более низких дозах и полное подавление при более высоких дозах.
Антагонисты ГнРГ также являются подходящим вариантом для женщин старшего репродуктивного возраста, которым КОК могут быть противопоказаны из-за более высокого риска венозного или артериального тромбоза.
Антагонисты ГнРГ связаны с более низкой частотой маточных кровотечений средней и тяжелой степени, а также имеют меньший процент прорывных кровотечений
В настоящее время изучается применение нескольких препаратов.
С целью уменьшения влияния гипоэстрогении на МПКТ была рекомендована так называемая "дополнительная гормональная заместительная терапия" (add-back therapy, ABT) при использовании антГнРГ. Ян и его коллеги опубликовали систематический обзор и мета-анализ по этому вопросу, который включает исследования, опубликованные до апреля 2022 года. В двух недавно опубликованных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), проведенных Джудисом и его коллегами, оценивалась эффективность и безопасность перорального препарата релюголикс, как с ABT, так и без нее. Они оценили эффекты комбинированного лечения и пришли к выводу, что комбинированный режим лечения обладает такой же эффективностью, как и использование только антагонистов ГнРГ, поскольку заместительная гормональная терапия позволяет поддерживать концентрацию эстрадиола в терапевтическом диапазоне 30-60 пг/мл. Этот тип комбинированного лечения может стать решением для долгосрочного лечения тазовой боли.
Чтобы определить, могут ли антагонисты ГнРГ оказывать такое же воздействие на тазовую боль при применении с ABT или без нее, был проведен систематический обзор литературы. Если будет доказано, что комбинированное лечение так же эффективно, как и использование одного антагониста ГНРГ, оно станет ценным долгосрочным решением, позволяя избежать хирургического вмешательства и применения анальгетиков.
В обзор были включены исследования, проведенные на женщинах с хирургически подтвержденным диагнозом эндометриоза, которые испытывали боли различной интенсивности.
Исследование сравнивало эффективность антагонистовГнРГ, как в виде монотерапии, так и в сочетании с заместительной гормональной терапией, с плацебо.
Боль, о которой шла речь в исследованиях, могла проявляться в виде диспареунии, хронической тазовой боли или дисменореи, или сочетаться с этими симптомами.
. 🟠Обсуждение🟠
✅в одном из первых двойных слепых РКИ, в котором оценивалась эффективность антагонистов ГнРГ в снижении тазовой боли по сравнению с плацебо, выявлено значительное уменьшение тазовой боли у женщин, получавших элаголикс, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо после 8 недель лечения.
✅эффективность элоголикса зависит от дозы, примем в режиме 200 мг 2 раза в день имеет больший эффект в сравнении с дозировкой 150 мг/сут
✅релюголикс продемонстрировал уменьшение боли на 75% при дисменорее через 24 недели лечения.
✅линзаголикс, одобренный Европейским агентством по лекарственным средствам (european medicines agency) с июня 2022 г., но еще не одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США, продемонстрировал снижение боли в 72% и 47,3% при дисменорее и неменструальной тазовой боли, соответственно.
✅несмотря на то, что в целом наблюдалось значительное изменение показателя диспареунии, результаты различных исследований свидетельствуют о том, что для достижения такого эффекта необходимы более высокие дозы антагонистов ГнРГ
✅частичное подавление уровня эстрадиола (концентрация эстрадиола 30-60 пг/мл), в отличие от полного подавления (концентрация эстрадиола <20 пг/мл), может быть наилучшим решением для обеспечения баланса между эффективностью и безопасностью лечения.
Изучалось применение препарата релюголикс в сочетании с ABT, включавшим 1 мг эстрадиола и 0,5 мг норэтистерона ацетата, для минимизации симптомов дефицита эстрогена, таких как вазомоторные проявления и снижение МПКТ. ➡️Наименьшее изменение МПКТ от исходного уровня к 12-й и 24-й неделям составило менее 1% у пациенток, получавших комбинированную терапию релюголиксом.
➡️У женщин, получавших отсроченную комбинированную терапию, МПКТ снизилась на 12-й неделе монотерапии релюголиксом и стабилизировалась при переходе на комбинированную терапию. ➡️Женщины в группе комбинированной терапии испытывали значительно менее частые приливы жара.
➡️Также имеет место дозозависимый эффект: от минимальных 43,4% при дозе 150 мг один раз в день до максимальных 75,8% при дозе 200 мг два раза в день. Однако, бОльшие дозы сопровождаются более высокой частотой нежелательных явлений.
✅Частота отсутствия ответа сопоставима с показателями, наблюдаемыми при приеме КОК и таблеток, содержащих только прогестин, при приеме которых до трети женщин не реагируют на терапию.
➡️Резистентность к прогестерону была предложена в качестве потенциального объяснения отсутствия реакции на лечение. Так же было высказано предположение, что уровни экспрессии рецепторов прогестерона в месте повреждения также ответственны за реакцию на лечение.
➡️недавнее исследование показало, что мутации kras связаны с резистентностью к лечению прогестином при аденомиозе. хотя их связь с реакцией на медикаментозное лечение еще предстоит доказать, было обнаружено, что поражающие мутации kras связаны с глубоким инфильтрирующим эндометриозом и большими хирургическими трудностями.
➡️одним из важных факторов, способствующих неэффективности лечения, может быть степень фиброза в очаге поражения, поскольку более высокое содержание фиброза в очагах поражения отрицательно коррелирует с плотностью сосудов, а также с эпигенетическими отклонениями, что мешает доставке лекарств к тканям-мишеням. Кроме того, многие мутации, вызывающие рак, обнаруживаемые при эндометриозных поражениях, такие как мутации kras, тесно связаны с фиброгенезом в очаге поражения.
Хоть агонисты и антагонисты ГнРГ, а также КОК и прогестины могут вызывать аменорею и, таким образом, купировать дисменорею, они не могут полностью контролировать другие формы боли, возникающие в результате высвобождения медиаторов боли при повреждениях или спаечном процессе.
✅Для пациентов, которые хорошо реагируют на лечение антагонистами ГнРГ, остаётся открытым вопрос, может ли длительное применение этих препаратов увеличить риск развития злокачественных образований.
Предполагается, что эффективный контроль уровня эстрогена на местном уровне, достигаемый благодаря лечению антагонистами ГнРГ, может привести к атрофии или бездействию эндометриозных очагов. Но, несмотря на это, очаги могут оставаться жизнеспособными. В результате они могут сохранять способность к клеточному делению, что создаёт предпосылки для мутаций.
Этот вопрос требует дальнейшего изучения.
. 🟠Заключение🟠
В этом исследовании была проведена оценка эффективности и безопасности пероральных антагонистов ГнРГ для лечения тазовой боли.
Метаанализ показал, что антагонисты ГнРГ действительно помогают уменьшить тазовую боль, независимо от её происхождения: будь то дисменорея, нециклическая тазовая боль или диспареуния.
Однако гипоэстрогенный эффект, возникающий при приёме антагонистов ГНРГ, ограничивает их использование короткими периодами времени. Недавнее внедрение add-back терапии предлагает эффективную альтернативу, которая может позволить продлить использование антагонистов ГНРГ более чем на 24 недели.
Важно тщательно сбалансировать эффективность и возможные нежелательные реакции, используя либо протоколы приёма низких доз, либо комбинированную терапию. Выбор между этими двумя вариантами должен быть сделан с учётом индивидуальных особенностей пациента.
P.S. таблетированные антГнРг на момент публикации еще не представлены на российском рынке. Ждем)