Российские химики рассчитали, как противоэпилептический препарат карбамазепин соединяется в единый кристалл со вспомогательными веществами, улучшающими его устойчивость к высоким температурам. Это позволит создать его новые, лучше усваивающиеся и при этом долго хранящиеся формы.
Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Pharmaceutics. Одно из важнейших свойств лекарственного препарата — его термодинамическая стабильность, то есть устойчивость к различным условиям хранения: изменению влажности, перепаду температур, попаданию солнечных лучей и так далее. Чем дольше сроки хранения вещества, тем ниже вероятность использования просроченных препаратов. Кроме этого, значительно уменьшается себестоимость продукта, поскольку нет необходимости постоянно производить таблетки взамен вышедших по сроку годности.
Одной из проблем многих лекарственных соединений является их плохая растворимость, что приводит к неэффективному всасыванию в кишечнике, поэтому много препарата просто не доходит до своей цели. В результате наблюдаются побочные эффекты. Карбамазепин, который используют для снижения возбуждения нейронов при эпилепсии, не является исключением.
Один из способов улучшить свойства вещества — соединить его со вспомогательной молекулой. Она, как правило, уже обладает необходимыми характеристиками (например, более высокой растворимостью в воде или жирах) или же способна создать «броню» из водородных связей, делающих целевой продукт устойчивым к хранению. Получить такой сложный кристалл из нескольких компонентов (сокристалл), можно, например, если смешать в специальном растворителе порошки исходных соединений.
Сотрудники Института химии растворов имени Г.А. Крестова РАН (Иваново) и Института общей и неорганической химии имени Н.С. Курнакова РАН (Москва) путем расчетов и экспериментально определили параметры образования сокристаллов карбамазепина с тремя разнообразными веществами — бензамидом, 4-гидроксибензамидом и изоникотинамидом.
Авторы оценивали их растворимость, структуру, характеристики образования сокристаллов из индивидуальных веществ. Кроме этого, химики получили уравнение, с помощью которого можно рассчитать растворимость многокомпонентного кристалла только по значениям растворимости чистого вспомогательного вещества. Также они нашли универсальный рецепт приготовления сокристаллов, которые выдерживают перепады температур.
Во-первых, важно понизить «меру хаоса» — энтропию: чем она выше, тем сильнее колебания атомов и тем больше вероятность разрыва связей между ними. Это можно сделать, в том числе, за счет уменьшения свободного объема, приходящегося на каждую молекулу в сокристалле, — так остается меньше пространства для потенциального движения в кристаллической решетке. Кроме того, поскольку энтропия напрямую зависит от температуры, нет необходимости сильно нагревать исходные вещества, чтобы дать им дополнительную энергию для взаимодействия, — достаточно устойчивые системы получатся и при комнатной температуре.
Во-вторых, нужно, чтобы было как можно больше водородных связей между молекулами вспомогательного вещества и карбамазепина. Так они будут прочнее соединены друг с другом, а значит, и еще более ограничены в движениях, в том числе тепловых колебаниях, и энтропия уменьшается. Исходя из этих выводов, авторы рассчитали, что наиболее стабилен сокристалл карбамазепина и 4-гидроксибензамида.
Последний содержит атом кислорода, способный взаимодействовать с водородом в составе препарата, то есть образовывать водородную связь. Таким образом, получается система довольно прочных межмолекулярных взаимодействий, и именно поэтому сокристалл будет устойчив к температурным изменениям.
«Результаты нашей работы помогут подбирать вспомогательные вещества под самые разные препараты, их формы и задачи. Подход также позволит увеличить срок хранения лекарств и растворимость их активных ингредиентов. В дальнейшем мы планируем продолжить наши эксперименты и с другими фармацевтическими субстанциями. Это позволит сформулировать научные основы для получения новых растворимых сокристаллических форм лекарственных соединений», — рассказывает первый автор статьи Алексей Манин, кандидат химических наук, старший научный сотрудник лаборатории физической химии лекарственных соединений ИХР РАН.