Осваивая Забайкалье и Приамурье, русские землепроходцы помимо местных воинственных племен столкнулись с сюзеренами этих мест маньчжурами. Воспользовавшись тем, что маньчжуры ушли на юг завоевывать Китай, русские сумели закрепиться на оставшемся без присмотра Дальнем Востоке, откуда маньчжуры потом 40 лет пытались их выбить.
Несмотря на то, что в 1640-х годах маньчжуры начали кампанию по завоеванию Китая, они никогда не оставляли Забайкалье и Приамурье без внимания и появление там русских землепроходцев восприняли в штыки, но убедившись, что их отряды очень немногочисленны и не имеют явной поддержки со стороны государства, доверили борьбу с ними резервным частям своей армии и вассальным войскам дауров и дючеров, но первые же бои с русскими окончились для маньчжур полным разгромом, тем не менее, они не обратили на это внимания, решив отложить их изгнание до полного завоевания Китая.
Завершив первый этап завоевания Китая, маньчжуры смогли наконец уделить достаточное внимание Приамурью, которое уже вовсю осваивали русские. Для того, чтобы выбить их с Амура, маньчжуры отправили десятитысячную армию, разбитую 500 казаками при Кумарском остроге. Это поражение маньчжур имело далеко идущие последствия, теперь русские прочно закрепились на левом берегу Амура и начали уверенно хозяйничать на его правом берегу и реке Сунгари, предлагая маньчжурскому императору перейти под милостивую руку русского царя, к тому же победы русских спровоцировали рост антиманьчжурского сопротивления в Китае. Не сумев справится с русскими своими силами, маньчжуры были вынужденны обратиться за помощью к своим вассалам корейцам, которые построили для них речную флотилию , вытеснившую русских с Сунгари, но не сумевшую потеснить их с левобережья Амура.
Только в 1680-х годах, когда было фактически завершено маньчжурское завоевание Китая, они смогли навалиться на Амур всей своей силой. В 1682 году маньчжурская речная флотилия раззорила весь левый берег Амура, заперев казаков в Албазине, но саму крепость они взять сходу не смогли, только в 1685 году после продолжительного штурма Албазин был уничтожен, а казаки под командованием Алексея Толбузина были выбиты в Забайкалье, откуда, соединившись с шедшим к ним на помощь отрядом Афанасия Бейтона, они вернулись на развалины Албазина и отстроили его заново. Повторно взять Албазин маньчжуры уже не смогли, несмотря на три года жестоких боев (1686-1689) и большие потери с обеих сторон. Оказавшись в патовой ситуации под Албазином, маньчжуры были вынужденны пойти на переговоры с русскими в Нерчинске, а для того, чтобы получить на них преимущество, вторглись в Забайкалье, но потерпели поражение, спасовав перед бурятами, джунгарами и казаками.
Несмотря на победы русских, этой войной были обескровленны обе стороны, а России предстояли большие внешнеполитические свершения на западе, поэтому 29 августа 1689 года был заключен невыгодный для России Нерчинский договор, по которому граница между ней и империей Цин проходила по реке Горбица и Становому хребту, при этом Россия теряла Приамурье и начатое было осваиваться Приморье, а также эвакуировала Албазин, после чего отношения между ней и империей Цин нормализовались на 170 лет, до Опиумных войн, по результатам которых Приамурье и Приморье вернутся в состав России.