Джоэл Миллер живёт со своей двенадцатилетней дочерью Сарой в городе Остин, штат Техас. У семьи финансовые трудности, Джоэл постоянно погружён в поиски заработка. Несмотря на существенные различия во вкусах и интересах, между ним и дочерью складываются тёплые и гармоничные отношения.
Проснувшись ночью от звонка, Сара ищет отца. По телевизору передают о некой инфекции, поражённые которой начинают вести себя агрессивно.
Снаружи дома какой-то хаос, где-то в городе происходит взрыв, мимо дома проезжают полицейские машины. Вскоре в дом прибегает Джоэл и говорит, что их соседи "больны". В дом врывается сосед, который демонстрирует невменяемость и пытается атаковать, вынуждая Джоэла его пристрелить.
Снаружи дома их ждёт младший брат Джоэла и дядя Сары - Томми. Вместе они пытаются покинуть город на машине. В городе творится хаос, поражённые инфекцией нападают на здоровых людей. Потеряв машину, семья вынуждена спасаться пешком.
На выходе из города их встречает военный, который получает приказ атаковать. Смертельно раненная Сара умирает на руках у отца.
Инфекция была вызвана мутировавшим грибом-паразитом - кордицепсом, поражающим мозг человека и управляющим им. По всей стране было введено военное положение, а жизнь сосредоточилась в карантинных зонах под контролем военизированной организации "FEDRA", заменившей бывшее правительство США. Попытки создать вакцину не увенчались успехом, недовольные жёсткими мерами и нехваткой продовольствия люди устраивают голодные бунты, террористическая организация "Цикады" устраивает регулярные нападения на объекты "FEDRA", требуя снятия военной диктатуры и восстановления демократической власти.
Спустя 20 лет после начала эпидемии Джоэл живёт в Бостонской карантинной зоне, промышляя контрабандой вместе со своим партнёром Тесс.
Летом они выбираются на старый склад, где скрывается торговец чёрного рынка Роберт, который должен им партию оружия, но вознамерился их кинуть. Настигнув пытающегося сбежать Роберта, они узнают, что он продал оружие "цикадам".
После убийства Роберта появляется лидер "цикад" - Марлин. Она предлагает Джоэлу и Тесс сделку, обещая отдать им оружие в обмен на доставку одного груза на базу "цикад" в Капитолии. Сама Марлин отправиться не может, так как пострадала в одной из стычек с "FEDRA", в последнее время громящей "цикад" всё увереннее.
Грузом оказывается четырнадцатилетняя девочка-подросток Элли, дочь давно умершей подруги Марлин.
При пересечении охраняемого периметра карантинной зоны они случайно узнают, что Элли была укушена три недели назад, однако не заразилась. Её уникальный иммунитет - возможный ключ к созданию вакцины.
Однако, база "цикад" в Капитолии оказывается разгромлена. Тесс начинает вести себя странно, нервно и лихорадочно пытаясь найти у погибших "цикад" какие-либо намёки на местоположение их лаборатории.
Выясняется, что она тоже укушена. Тесс требует Джоэла во что бы то ни стало доставить Элли к его брату Томми, который раньше был членом "цикад" и может знать их местоположение. После этого она жертвует собой, прикрывая их отступление и погибая в неравном бою с солдатами "FEDRA".
Джоэл ведёт Элли в городок Линкольн, где живёт человек по имени Билл, обязанный Джоэлу. У него Джоэл планирует разжиться машиной, чтобы отправиться к брату, проживающему в городе Джексон штата Вайоминг.
Билл с неохотой соглашается помочь. Они отправляются за аккумулятором разбившегося грузовика "FEDRA", но выясняют, что его стащил бывший партнёр Билла Фрэнк, впоследствии укушенный и совершивший самоубийство. Аккумулятор уже установлен в машину, на которой Фрэнк рассчитывал покинуть город.
Джоэл и Элли покидают Линкольн на машине. В городе Питтсбург они сталкиваются с бандитами, которые убивают людей ради их пожитков, и лишаются своей машины.
Спасаясь от бандитов, они встречают братьев Генри и Сэма, которые прибыли в Питтсбург в составе группы выживших и также подверглись нападению.
Объединившись, они решают ночью пробраться через КПП бандитов, чтобы выбраться из города. Когда возникают сложности, братья бросают Джоэла и Элли, чтобы спастись самим.
Убегая от бандитов, Элли и Джоэл прыгают в реку, чуть не погибая.
Их спасают Генри и Сэм. Джоэл злится и собирается пристрелить Генри, но тот объясняет, что в первую очередь должен заботиться о брате, однако рад, что Джоэлу и Элли удалось выбраться. Они вновь решают объединиться и вместе найти "цикад", поскольку другие товарищи Генри и Сэма мертвы.
На пути они сталкиваются с заражёнными, а также бандитами. Им удаётся отбиться и уйти, после чего они останавливаются на ночлег.
Элли пытается поднять настроение Сэму, с которым сдружилась, однако тот ведёт себя зажато и задаётся странными вопросами. Когда Элли оставляет его одного, выясняется, что Сэм укушен.
Наутро обратившийся Сэм нападает на Элли, вынуждая брата его пристрелить. Не выдержав стресса, Генри после этого совершает самоубийство.
Осенью Джоэл и Элли добираются до гидроэлектростанции в окрестностях Джексона, которая и питает город энергией. Там же они встречаются с Томми и другими поселенцами, включая лидера общины Джексона - его жену Марию.
Оказывается, что община Джексона насчитывает уже 20 семей, а Томми теперь семейный человек, который не хочет рисковать своей жизнью, доставляя Элли к "цикадам". Между братьями возникает конфликт - брат всё ещё зол на Джоэла за его методы выживания, из-за которых Томми до сих пор мучает совесть.
С трудом, но Джоэлу удаётся его уговорить, однако Элли сбегает, угнав лошадь.
Нагнав её, Джоэл пытается выяснить, почему она так себя ведёт. Элли злится за то, что Джоэл решил передать её другому человеку и бросить. В конце концов Джоэл решает самостоятельно завершить начатое, узнав у Томми, что база "цикад" находится в Колорадском университете города Боулдер. Взяв лошадь, Джоэл и Элли отправляются в дальнейший путь.
Достигнув университета, они выясняют, что "цикадам" пришлось уйти, и их новая лаборатория находится в Солт-Лейк-Сити.
Они сталкиваются с группой бандитов, и Джоэл получает тяжёлое ранение. Элли защищает и спасает его.
Они укрываются в горах, где Элли заботится о беспомощном Джоэле, обыскивая окрестности в поисках еды и лекарств. Наступает зима.
Преследуя оленя, Элли натыкается на Дэвида и Джеймса, представляющих местную общину выживших. Они договариваются обменять тушу оленя на лекарства.
Пока Джеймс отправляется за пенициллином, Элли и Дэвид ждут в укрытии. На дом нападают заражённые, вынуждая их совместно отбиваться.
Отбившись, они продолжают диалог. Оказывается, бандиты, убитые Джоэлом и Элли в Колорадском университете, являлись членами общины Дэвида и были отправлены им на поиски припасов. Дэвид говорит, что не винит в этом Элли и хочет помочь ей выжить. Элли отказывается и уходит с лекарствами.
После возвращения Элли в убежище, вокруг него начинают рыскать бандиты, посланные Дэвидом. Элли решает увести их от убежища. Её лошадь погибает, а сама она в итоге оказывается схвачена Дэвидом.
Придя в себя в тюрьме лагеря общины, Элли узнаёт, что они являются каннибалами.
Дэвид хочет склонить Элли на свою сторону, взяв её в общину, поскольку имеет педофильские наклонности.
Когда Элли сопротивляется и ломает ему палец, Дэвид злится и обещает назавтра пустить её на мясо.
Тем временем Джоэл приходит в себя и, отправляясь на поиски Элли, сталкивается с бандитами Дэвида. Захватывая и пытая двоих из них, он узнаёт местоположение лагеря.
Элли собираются пустить на мясо. Обманув бандитов своим укусом, она пользуется их замешательством и пытается скрыться. В итоге ей приходится вступить в схватку с Дэвидом в запертом доме. В конечном счёте ей удаётся его убить. После этого появляется Джоэл, который успокаивает и уводит девочку.
Весной, окончательно сблизившись, они добираются до Солт-Лейк-Сити. Джоэл предлагает всё бросить и вернуться в Джексон, но Элли настаивает на том, чтобы довести дело до конца.
Пробираясь через затопленные тоннели, они едва не тонут. Элли спасает жизнь Джоэлу, после чего её саму едва удаётся вытащить. Появившиеся бойцы "цикад", не знавшие Джоэла в лицо, вырубают его.
Придя в себя на базе, Джоэл видит Марлин. Он хочет увидеть Элли, но Марлин говорит ему, что это исключено: Элли готовят к операции по изъятию кордицепса из её головы, однако отделить его от мозга не получится, поэтому операция закончится смертью девочки. Воспротивившись, Джоэл требует отменить операцию. Марлин заявляет, что у неё нет выбора, и приказывает своему человеку вывести Джоэла с базы.
Расправившись с конвоиром, Джоэл с боем пробивается в операционную и убивает попытавшегося остановить его хирурга.
Забрав Элли, Джоэл пытается выбраться из здания и сталкивается с Марлин, которая пытается убедить его поступить правильно. Не послушав её, Джоэл убивает и Марлин, после чего уезжает с Элли на машине.
По дороге Элли приходит в себя, и Джоэл лжёт ей о том, что людей с иммунитетом - много, однако попытки "цикад" создать вакцину не увенчались успехом.
Они возвращаются в Джексон, чтобы начать новую жизнь.
Аналитические статьи о The Last of Us:
Сюжетные пересказы других игр: