Генетики выявили в генах 25 новых вариантов, связанных с нарушениями интеллектуального развития. Более 90% генетических вариантов были определены с помощью массового параллельного секвенирования (МПС). Они возникли у пациентов случайным образом, то есть не были унаследованы от родителей. Исследования провели специалисты лаборатории редактирования генома Медико-генетического научного центра (МГНЦ) им. академика Н.П. Бочкова
Также ученые предложили наиболее оптимальный на сегодняшний день метод выявления генетических причин нарушений развития интеллекта: это сочетание хромосомного микроматричного анализа и секвенирования экзома (генов, кодирующих белки, — около 2% генома) методом МПС.
На сегодняшний день известно, что от 25 до 50% случаев нарушений интеллектуального развития — это результат аномалий на хромосомном или генном уровне, и в последние годы растет интерес к изучению генетических причин таких патологий.
Нарушения умственного развития разделяют на синдромальные формы (с признаками портретных синдромов, такие как синдром Дауна и др.) и неспецифические, при которых симптомы крайне разнообразны и не соответствуют диагностическим критериям какого-либо известного синдрома.
В различных медицинских базах данных и научной литературе сегодня отражена информация о более чем 1 700 генах, мутации в которых приводят к моногенным заболеваниям с симптомами в виде нарушения интеллектуального развития. Список генов постоянно пополняется, поскольку во всем мире регулярно описывают новые гены и варианты в них, связанные с нарушениями развития интеллекта.
Примечательно, что патогенные варианты одного и того же гена могут приводить как к синдромальным формам заболевания, так и к неспецифическим, вплоть до изолированного нарушения интеллектуального развития, то есть отсутствия у пациента других проявлений заболевания.
С появлением высокопроизводительных технологий, таких как массовое параллельное секвенирование и хромосомный микроматричный анализ, у врачей появилась возможность эффективно диагностировать отдельные генетические варианты синдромальных и несиндромальных нарушений развития интеллекта.
Специалисты лаборатории редактирования генома МГНЦ отобрали 198 больных с неспецифическими нарушениями интеллектуального развития из 171 семьи. Возраст больных колебался от 6 месяцев до 65 лет. Пациентам не удавалось установить диагноз стандартными методами анализа: исследованием кариотипа или отдельных генов. Были применены секвенирование экзома и хромосомный микроматричный анализ. В результате было выявлено 46 мутаций, связанных с нарушениями интеллектуального развития, 25 из которых ранее не были описаны, и 16 хромосомных микроструктурных перестроек.
«Мы идентифицировали три варианта в двух генах, связанных с синдромом Коффина-Сириса (SMARCA4, SOX4), два варианта в гене ADNP (синдром Хельсмортеля ван дер Аа), один вариант в гене SMARCA2 (синдром Николаидеса-Барайцера) и один вариант в гене ACTL6B . Все они связаны с комплексом BAF (SWI/SNF) — это сложный белковый комплекс, который влияет на «упаковку» ДНК в клетке. Нарушения в нем связаны с неврологическими и онкологическими заболеваниями», — пояснила научный сотрудник лаборатории редактирования генома МГНЦ Ольга Левченко.
По словам ученой, у пациентов, принявших участие в исследовании, отсутствовали специфические проявления любого из этих синдромов, и врачи не могли предложить таргетный генетический анализ. Также врачам на основе клинической картины сложно выбрать между новыми методами исследования — хромосомным микроматричным анализом и МПС. Результаты исследования показывают, что сочетание этих методов позволяет в значительной доле случаев установить причину заболевания.
Специалисты лаборатории также подробно описали фенотипы пациентов, то есть внешние проявления болезни, что должно помочь другим лабораториям повысить эффективность диагностики. Все новые выявленные мутации будут занесены в международную базу данных ClinVar.
Исследование выполнено при поддержке Министерства науки и высшего образования РФ. Статья, посвященная ему, опубликована в журнале «International journal of molecular sciences» (IF 6.2, Q1).