Пока гремит скандал с подделкой данных в основополагающих исследованиях патогенеза болезни Альцгеймера (читайте тут и тут), ученые не опускают руки и продолжают публиковать данные, которые, возможно, смогут помочь создать эффективное лекарство, во всяком случае способное бороться с токсичностью патологических белков. Исследовательская группа из KAIST обнаружила, что соматостатин здесь обладает весьма многообещающими свойствами. Подробности опубликованы в журнале Nature Chemistry.
Функциональный сдвиг соматостатина (SST) под влиянием факторов патогенеза болезни Альцгеймера. Credit: Center for MetalloNeuroProteinoChemistry
Согласно амилоидной гипотезе, которая впрочем сейчас поставлена под сомнение, аномальное отложение белка бета-амилоида (Aβ) вызывает гибель нейронов и клинически заметную форму болезни Альцгеймера (БА). Амилоидные бляшки у пациентов с БА составляют большую часть всех фиброзных изменений в мозге, но недавно обнаружилось, что в них еще и повышены концентрации переходных металлов.
Исследователи предположили, что ионы металлов и Aβ могут взаимодействовать, что ускоряет образование бляшек и фиброзные изменения тканей мозга. Медь, в частности, являясь переходным металлом, активирует окислительно-восстановительные процессы, при которых высвобождается большое количество кислорода, вызывающего серьезный окислительный стресс клеток.
В своей работе команда KAIST обнаружила, что когда соматостатин, представляющий собой как гормон, так и белковый нейромедиатор, встречается с комплексами меди, Аβ и ассоциацией металл-Аβ, он самоагрегируется и перестает выполнять свою функцию передачи нервных сигналов. Но, что примечательно, при этом он ослабляет токсичность и агломерацию металл-Аβ комплексов.
В исследовании подробно описывается координационная структура между медью и соматостатином на молекулярном уровне, с помощью которой ученые смогли предположить и доказать механизм образования комплексов металлов с Аβ и влияние на эти комплексы соматостатина. Команда также подтвердила связывание соматостатина с рецепторами, взаимодействие с клеточными мембранами и его влияние на общую нейротоксичность, что впервые привлекло международное внимание.
Текст: Анна Хоружая
Conformational and functional changes of the native neuropeptide somatostatin occur in the presence of copper and amyloid-β by Mi Hee Lim et al. in Nature Chemistry. Published July 2022. https://doi.org/10.1038/s41557-022-00984-3
https://doi.org/10.1038/s41557-022-00984-3