С момента появления пенициллина новые антибиотики в основном были получены из природных источников, часто из бактерий и грибов, или как производные ранее существовавших соединений.
За последние 30 с лишним лет не было создано ни одного нового антибактериального препарата с определенными мишенями и/или механизмами действия, несмотря на технологический прогресс и обширный высокопроизводительный скрининг библиотек природных и синтетических продуктов (Singh et al., 2017; Travis et al., 2018; Serafim et al., 2020). Эта проблема усугубляется тем, что многие крупные фармацевтические компании уже покинули сектор антиинфекционных препаратов, оставив более мелкие компании и финансирующие организации заполнять образовавшийся пробел. Возникающая резистентность к традиционным антибиотикам в сочетании с отсутствием новых методов лечения инфекций, вызванных патогенами с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и расширенной лекарственной резистентностью (XDR), представляют собой все более серьезные потенциальные угрозы для общественного здравоохранения (ВОЗ, 2019; Boucher, 2020).
В то время как продолжающиеся достижения в области геномики, биоинформатики и структурной биологии все еще дают надежду на поиск новых антибиотиков на основе малых молекул, совершенно новые хемотипы с инновационными антимикробными стратегиями обеспечивают передовые возможности, которые в конечном итоге могут стать следующим поколением соединений для клинического использования. Особого внимания заслуживает новое семейство антимикробных препаратов, недавно названных "прямыми литическими агентами (direct lytic agents - DLA)" , разрабатываемых корпорацией ContraFect (Sauve et al., 2021; Watson et al., 2021a,b). Семейство DLA состоит из высокоочищенных белков и пептидов, первоначально полученных из литических систем бактериофагов, которые имеют ряд общих микробиологических признаков и способ действия, основанный на прямом лизисе патогенов-мишеней (Wittekind and Schuch, 2016). На сегодняшний день существует два отдельных класса DLA, включая лизины и амуриновые пептиды, которые отличаются друг от друга и от антибиотиков по структуре и активности.
В данном обзоре мы рассматриваем DLA, которые активны в кровеносных матрицах и могут вводиться системно, уделяя основное внимание антистафилококковому лизину exebacase, который находится в фазе 3 клинической разработки, а затем недавно описанным разработанным лизинам и амуриновым пептидам, которые продемонстрировали активность in vitro, ex vivo или in vivo против грамотрицательных патогенов. Обнаружение DLA, способных воздействовать на грамотрицательные бактерии и пригодных для системного введения, представляет собой значительный прогресс в данной области, обеспечивая неудовлетворенные клинические потребности, предлагая потенциальные методы лечения против резистентных к антибиотикам патогенов, вызывающих опасные для жизни инфекции, для которых нет или ограничены терапевтические возможности.
В эпоху снижения восприимчивости к антибиотикам DLA представляют собой новые и высокодифференцированные противомикробные средства. Перспективы DLAs заключаются в их разнообразных механизмах действия и диапазоне мощной активности против грамположительных и грамотрицательных бактерий. Ключевыми микробиологическими характеристиками, общими для DLA, являются быстрая бактерицидная активность, антибиопленочная активность, синергизм с антибиотиками и низкая склонность к резистентности. Лизин exebacase обеспечивает доказательность платформы DLA на людях, которая проходит клинические испытания для лечения угрожающей жизни бактериемии S. aureus, включая правосторонний эндокардит. CF-370 - это первый DLA, который можно вводить системно для лечения инфекций, вызванных резистентными к антибиотикам грамотрицательными бактериями. Этот фермент был разработан путем белковой инженерии, чтобы позволить новым лизинам новой специфичности проникать через барьер внешней мембраны бактерий. Наконец, было показано, что пептиды амурина являются уникальными DLA, которые обеспечивают дифференцированные механизмы антимикробного действия. В будущем предполагается, что другие лизины, амуриновые пептиды и, возможно, совершенно новые DLA оживят конвейер по разработке новых противомикробных агентов для восполнения неудовлетворенных медицинских потребностей в лечении инфекций, вызванных бактериями с множественной лекарственной устойчивостью.