Аутоиммунные заболевания нервной системы могут поражать любую часть нервной системы, включая головной и спинной мозг (центральная нервная система, CNS), а также периферические нервы, нервно-мышечные соединения и скелетные мышцы (периферическая нервная система, PNS).
Иммунная система эволюционировала, чтобы иметь исключительную способность защищать нас от огромного множества инфекционных агентов. Однако примерно у 4,5% людей иммунная система атакует именно органы человека, для защиты которого она предназначена. Аномальные иммунные реакции против самого себя могут привести к более чем 80 аутоиммунным заболеваниям, включая около 30 аутоиммунных заболеваний нервной системы. Действительно, аутоиммунные расстройства центральной и периферической нервной системы, в том числе расстройства, при которых аутоантиген еще не определен представляют для врачей и исследователей особый интерес. К этим аутоиммунным расстройствам относятся демиелинизирующие заболевания центральной нервной системы, такие как рассеянный склероз и оптиконейромиелит, паранеопластический и другие аутоиммунные энцефаломиелиты, аутоиммунные воспалительные миозиты и демиелинизирующие невропатии.
Неврит
Односторонний или двусторонний неврит зрительного нерва, проявляющийся внезапной потерей зрения, может быть связан с наличием антител к AQP4 (заболевание спектра NMO) или MOG (заболевание, ассоциированное с антителами против MOG) или с рассеянным склерозом (обычно односторонним).
Миелит, проявляющийся быстрым развитием парапареза или квадрипареза, может быть связан с антителами к AQP4 (заболевание спектра NMO); антитела MOG (заболевание, связанное с антителами MOG), ADEM или MS.
Диагностические тесты на аутоиммунные заболевания
(1) Анализ ЦСЖ( анализ ликвора) при аутоиммунном энцефалите может быть нормальным или неспецифическим с легким лимфоцитарным плеоцитозом и повышением уровня белка ЦСЖ;
(2) МРТ-исследования головного мозга при аутоиммунном энцефаломиелите могут быть нормальными или могут показывать рассеянные поражения белого вещества на Т2-взвешенных изображениях FLAIR. Аутоиммунный лимбический энцефалит характеризуется аномальным сигналом в билатеральных медиальных височных долях; при NМО( оптический нейромилиит) могут быть опухшие, усиленные зрительные нервы, обширные в продольном направлении (> 3 позвоночных сегмента) поражения спинного мозга с повышенным Т2-сигналом с усилением, а также периакведуктальные и дорсальные поражения продолговатого мозга/варолиева моста;
(3) Данные ЭЭГ обычно неспецифичны с очаговым или диффузным замедлением с эпилептогенной активностью или без нее. При NMDAR-энцефалите уникальный паттерн ЭЭГ с бета-активностью 20–30 Гц на фоне ритмичных дельта-волн 1–3 Гц, была описана так называемая экстремальная "дельта-щетка".
При первичных психических или функциональных расстройствах МРТ головного мозга, анализ ЭЭГ и ЦСЖ будут в норме, обеспечивая полезную начальную оценку наличия или отсутствия структурного неврологического заболевания;
(4) КТ грудной клетки, брюшной полости и таза с контрастированием и без него следует проводить для скрининга опухоли; рассмотреть возможность УЗИ органов малого таза/влагалища при опухолях яичников и FDG-PET/CT для обнаружения опухоли всего тела, когда клинические подозрения высоки, а другие тесты не дают результатов;
(5) Расстройства PNS обычно оценивают по нервной проводимости, повторной стимуляции и электромиографическим исследованиям (EMG) и оценке креатинкиназы (КК). Иногда может быть полезна биопсия нервов или мышц.
И сыворотку, и спинномозговую жидкость следует исследовать на наличие аутоантител IgG. ЦСЖ также следует исследовать, так как нейрональные антитела ЦСЖ более специфичны для заболевания, чем сывороточные антитела, а антитела присутствуют в ЦСЖ только в некоторых случаях. Например, при NMDAR-энцефалите антитела к NMDAR в сыворотке не обнаруживаются примерно у 15% пациентов. Следует отметить, что, наоборот, примерно у 10% пациентов с NMOSD и энцефалитом LGI1 антиген-специфические аутоантитела могут быть обнаружены только в сыворотке, а не в спинномозговой жидкости. Аутоантитела при классических паранеопластических расстройствах (например, анти-Hu, анти-Ri) более специфичны или обнаруживаются только в сыворотке. Точно так же только у меньшинства анти-MOG-серопозитивных пациентов обнаруживаются антитела в спинномозговой жидкости. Методология скрининга антител обычно представляет собой непрямую иммунофлуоресценцию, иммуногистохимию или радиоиммуноанализ, но для окончательного подтверждения может потребоваться анализ на основе клеток или вестерн-блоттинг.
При классических паранеопластических расстройствах первый скрининг проводится с помощью вестерн-блоттинга, а клеточные анализы часто используются с самого начала, если клиническое подозрение на аутоиммунный энцефалит является высоким. Большинство коммерческих лабораторий тестируют панели аутоантител, поскольку схожие проявления могут лежать в основе действия различных аутоантител. Когда характерные клинические проявления, такие как фасцио-плечевые дистонические судороги, присутствуют с одним антителом, LGI1 можно протестировать в самом начале. Определение класса иммуноглобулина важно, поскольку положительный результат на антитела IgM или IgA может наблюдаться у здоровых людей, и следует соблюдать осторожность, прежде чем считать их клинически значимыми. Положительный результат на антитела следует рассматривать в соответствующем клиническом контексте, поскольку низкие титры могут вводить в заблуждение. При NMDAR-энцефалите высокие титры антител коррелируют с плохим исходом, но эта корреляция несовершенна, и положительный результат на антитела может сохраняться после выздоровления. Поэтому клиническая оценка должна использоваться для руководства лечением . Тесты на олигоклональные полосы CSF и индекс IgG CSF должны быть выполнены как показатель интратекального синтеза антител.
В - клетки при аутоиммунных заболеваниях И Т-, и В-клетки играют важную роль в патогенезе различных аутоиммунных воспалительных заболеваний нервной системы. Недавно была подчеркнута преобладающая роль В-клеток в некоторых из этих нарушений . В-клетки и их секретируемые антитела распознают различные антигены через реаранжированный рецептор В-клеток (BCR). Наивные В-клетки возникают из гемопоэтических стволовых клеток в костном мозге и циркулируют в периферической крови и лимфоидных органах. После распознавания их родственного антигена в центрах зародыша субпопуляция может в конечном итоге стать CD27 + В-клетками памяти, которые могут в дальнейшем дифференцироваться в CD38 + секретирующие антитела плазмобласты и долгоживущие CD138 +плазматические клетки. В дополнение к продукции антител, В-клетки могут интернализировать белки и представлять пептидные фрагменты антиген-специфическим CD8 + и CD4 + Т-клеткам в ассоциации с молекулами MHC класса I и класса II, тем самым модулируя функцию Т-клеток.
Текущие данные свидетельствуют о том, что презентация В-клеточного антигена играет важную роль в активации Т-клеток при MS. В-клетки также продуцируют ряд провоспалительных цитокинов лимфотоксин-α, интерлейкин 6 и фактор некроза опухоли или противовоспалительные цитокины, такие как IL-10 и IL-35, обладающие, таким образом, способностью стимулировать или подавлять воспаление ЦНС. Недавняя работа предположила, что изменения в развитии В-клеток в костном мозге, вторичные по отношению к измененным внутренним сигналам В-клеток, могут привести к изменению репертуара наивных В-клеток и генерации В-клеток, продуцирующих аутоантитела . Эти сигналы состоят из сложного взаимодействия передачи сигналов BCR и передачи сигналов корецепторов, опосредованного фактором активации В-клеток (BAFFR), CD40 и Toll-подобными рецепторами (TLR). Такие измененные программы передачи сигналов (вторичные по отношению к генетическим вариантам, связанным с аутоиммунитетом) могут привести к продукции большей доли зрелых В-клеток, проявляющих аутореактивность
Рассеянный склероз
Хотя при рассеянный склероз традиционно считалось, что аутоиммунный ответ на неизвестные антигены-мишени вызывается Т-клетками, важность В-клеток в патогенезе была подчеркнута
(1) обнаружением олигоклональных полос ЦСЖ, уникальных фракций IgG, продуцируемых интратекальным клональная популяция В-клеток, нацеленная на вездесущие аутоантигены; (2) Обнаружение В-клеток в поражениях ЦНС при рассяенном склерозе, наиболее часто в активных поражениях;
(3) эктопические лимфоидные фолликулоподобные структуры, содержащие CD20 + В-клетки, CD138 +плазматические клетки и фолликулярные дендритные клетки, которые были идентифицированы в лептоменингие больных MS;
(4) расширенные популяции плазмобластов и плазматических клеток, полученных от пациентов с MS, нацеленных на нейроны, астроциты и олигодендроциты, хотя антиген-мишень неизвестен;
(5) обнаружение реактивности антител CSF против вирусных антигенов кори, краснухи и ветряной оспы. В совокупности было высказано предположение, что эти данные свидетельствуют о том, что гуморальный В-клеточный ответ при MS может быть направлен не против одного антигена, а против широкого спектра собственных и чужих антигенов, которые могут различаться от человека к человеку . Широкий спектр мишеней может отражать распространение эпитопов и вторичные иммунные реакции на повреждение ЦНС. Замечательная эффективность терапии, нацеленной на CD20 у пациентов с MS, подтвердила критическую роль В-клеток в патогенезе MS. Интересно, что клиническая польза анти-CD20 В-клеточной терапии при MS предшествует снижению общих уровней IgM и IgG, демонстрируя, что эффект не связан со снижением гуморального иммунитета, а может быть вторичным по отношению к нарушению представления антигена Т-клеткам или снижению воспалительные цитокины, такие как IL-6 или TNF. Кроме того, наиболее эффективные методы лечения рассеянного склероза включают абляцию( удаление) или блокирование переноса В- и Т-клеток на периферию, что приводит к существенному уменьшению новых поражений ЦНС и рецидивов. Это предполагает, что рецидивы MS опосредованы эпизодами разрушения ГЭБ с рекрутированием периферических лимфоцитов и макрофагов в ЦНС. Таким образом, отсутствие эффективности при некоторых типах MS, таких как прогрессирующий MS, может быть вторичным по отношению к секвестрации аномального иммунного ответа за неповрежденным гематоэнцефалическим барьером.
Генетическая предрасположенность
При рассеянном склерозе (MS) конкордантность у монозиготных близнецов составляет около 25% по сравнению с ~5% у дизиготных близнецов ;
При миастении гравис (МG) конкордантность отмечается ~35% у монозиготных близнецов по сравнению с ~5% у дизиготных близнецов, что предполагает вклад генетических факторов в этиологию заболевания.
Также более высокая частота большинства аутоиммунных заболеваний у женщин [~80% всех пациентов ; оптикомиелит, NMO, 9:1; MS 3:1, раннее начало MG 3:1) указывает на важность еще плохо изученных факторов Х-хромосомы в генетической предрасположенности, хотя влияние половых гормонов на иммунный ответ также может играть важную роль.
Локус MHC(major histocompatibility complex; комплекс гистосовместимости).
Главный комплекс гистосовместимости — большая область генома , обнаруженное у позвоночных и играющее важную роль в иммунной системе и развитии иммунитета.
Название «комплекс гистосовместимости» эта область получила потому, что обнаружена она была при исследовании отторжения чужеродных тканей
Вносит больший вклад в риск аутоиммунного заболевания, чем любые другие локусы. Молекулы MHCII на антигенпрезентирующих клетках захватывают пептиды и представляют их Т-клеткам. Локус MHC также является наиболее полиморфным в геноме человека с различной способностью связывать и эффективно презентировать пептиды. Такие вариации играют важную роль в различиях между людьми в их иммунном ответе на аутоантигены и являются основой для прочной связи между конкретными аллелями MHC и предрасположенностью к аутоиммунным заболеваниям (например, при миастении или рассеянном склерозе).
Например, геометрия связывания HLA-пептида с Т-клеточным рецептором может играть решающую роль в этиологии заболевания.ь Топология связывания вне центра (как было продемонстрировано с клоном Т-клеток, выделенным от пациента с MS) может позволить аутореактивным клонам Т-клеток избежать отрицательного отбора тимуса, но все же вызывать заболевание . В других примерах сильной генетической предрасположенности анти-LGI1 энцефалит показывает сильную ассоциацию HLA с аллелем DRB1 * 07:01, который несут 90% пациентов по сравнению с 13% здоровых контролей; анти-IgLON5-заболевание тесно связано с аллелем DRB1 * 10.01 . У пациентов с антителами к CASPR2 наблюдается избыточная представленность HLA-DRB1 * 11:01. MUSK-Myasthenia gravis тесно связан с гаплотипом HLADR14-DQ5 и MG с ранним началом анти-AChR с HLA-B * 8:01 и MG с поздним началом с HLA DRB1 * 15:01.
Кроме того, полногеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили сотни полиморфизмов одиночных нуклеотидов (SNP; вариации в геноме на уровне отдельных нуклеотидов), которые увеличивают риск развития аутоиммунного заболевания в небольшой или умеренной степени. Многие из этих SNP находятся в некодирующих областях генома, и молекулярные и клеточные последствия этих тонких вариаций сложны и в значительной степени не определены. Но известно, что SNPs риска аутоиммунных заболеваний кластеризуются в генах в ключевых иммунологических путях.
Вот несколько примеров того, как наследственные генетические вариации могут предрасполагать людей к аутоиммунным заболеваниям:
(1) недавнее исследование последовательности всего генома показало, что делеция гена компонента комплемента C4A в области MHC класса III повышает риск NMO, а также SLE; ;
(2) Передача сигналов рецептора интерлейкина-2 (IL2R) необходима для оптимальной стабильности и функционирования иммуносупрессивных T reg - клеток. Полиморфизмы в генах этого пути, таких как локус IL2R, приводят к снижению чувствительности к IL2 и повышенной восприимчивости к рассеянному склерозу:
(3) Нуклеотидные вариации в промоторе гена мышечного ацетилхолинового рецептора (AChR), связанные с ранним началом миастении, предотвращают связывание интерферона-8, что приводит к снижению экспрессии гена AChR в мозговых клетках тимуса. Это может повышать порог и нарушать клональную делецию аутореактивных Т-клеток AChR в тимусе;
(4) Редкие полиморфизмы в кодирующих последовательностях генов, важных для иммунитета (например, в перфорине, важном для цитотоксичности лимфоцитов, опосредованной гранзимами), повышают риск рассеянного склероза.
Факторы, которые могут спровоцировать аутоиммунное заболевание
Инфекции
Эпидемиологические и клинические данные, хотя и не до конца изученные, свидетельствуют о том, что один из факторов вызывающих аутоиммунные заболевания может быть инфекционный.
Было высказано предположение, что при MS пожизненная инфекция VEB или CMV создает пул аутореактивных Т-клеток памяти, которые могут реактивироваться при воздействии антигенов, высвобождаемых после повреждения ЦНС . Точно так же высокие показатели предшествующей инфекции были отмечены до заболевания, связанного с MOG-антителами. Молекулярная мимикрия между аутоантигенами хозяина и микробными антигенами является ведущей гипотезой, объясняющей эту связь . Циркулирующие аутореактивные Т-клетки с низкой авидностью, которые могут иметь необычные конформации связывания с собственным MHC и не вызывать патологии, могут активироваться перекрестной реакцией с высокоаффинными или высококонцентрированными патогенными пептидами, полученными из инфекционных агентов.
Перекрестная реактивность вероятна, поскольку один рецептор Т-клеток может распознавать широкий спектр различных эпитопов (дегенерация TCR) и, что важно, потому что порог активации периферических Т-клеток ниже, чем порог отрицательной селекции в тимусе .Классически молекулярная мимикрия постулировалась на основе общих эпитопов между стрептококками группы А и сердечными гликопротеинами, приводящими к ревматической лихорадке. В отношении нервной системы были приведены убедительные доказательства развития синдрома Гийена-Барре (GBS) после инфекции Campylobacter jejuni. Антитела против липоолигосахаридных антигенов клеточной стенки C. jejuni перекрестно реагируют с ганглиозидами (почти идентичными собственными антигенами), которые являются основными составляющими мембраны нервных клеток. Животная модель на кроликах, у которых иммунизация липоолигосахаридом C. jejuni приводит к нейропатии, подобной GBS, подтверждает эту гипотезу . Однако важно отметить, что <0,1% C. jejuniу инфицированных людей развиваются перекрестно-реактивные антитела и синдром Гийена-Барре , что поднимает вопросы о более широкой значимости модели молекулярной мимикрии как причины аутоиммунных заболеваний.
С другой стороны, первичное повреждение ткани ЦНС (например, после энцефалита простого герпеса, который, как известно, вызывает энцефалит NMDA) может привести к высвобождению и экспорту аутоантигенов, которые дренируются в ЦНС, дренируя глубокие шейные лимфоузлы. Открытие лимфатических сосудов в твердой мозговой оболочке, дренирующихся в шейные лимфатические узлы, указало на путь, по которому антигены ЦНС могут достигать периферических иммунных тканей. В подтверждение этого при экспериментальном аутоиммунном энцефаломиелите (EAE) миелиновые антигены, связанные с дендритными клетками, были обнаружены в шейных лимфатических узлах нечеловеческих приматов . В этой модели при представлении антигенов ЦНС покоящимся аутореактивным лимфоцитам в ЦНС, дренирующих лимфатические узлы, Т- или В-клетки могут быть активированы.
Затем активированные CD4 + Т-клетки могут помочь активировать наивные В-клетки, а также продуцировать большое количество цитокинов, таких как интерферон λ и гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), которые способствуют локальному воспалению и нарушению целостности гематоэнцефалического барьера.
Активированные В-клетки памяти, мигрирующие обратно в ЦНС, могут подвергаться антиген-зависимому созреванию аффинности (возможно, в эктопических третичных лимфоидных структурах мозговых оболочек, как это было описано при MS и NMOSD) и дифференцироваться в антителопродуцирующие плазматические клетки, что объясняет наблюдаемый интратекальный синтез аутоантител. Кроме того, накопление соматических точечных мутаций в вариабельном (V) гене иммуноглобулина В-клеток, пролиферирующих в ответ на патогены, обеспечивает основу для необычайного разнообразия антител и созревания аффинности в ответ на чужеродные антигены. Генеалогический анализ антител, секретируемых антиген-специфическими клонами В-клеток пациентов с аутоиммунными заболеваниями, показал, что немутировавшие общие предки аутоантител (например, к аутоантигену десмоглеину 3 при пузырчатке) или к ядерным аутоантигенам при SLE не связываются с соответствующим аутоантигеном.
Таким образом, соматические мутации в генах иммуноглобулина (V) в клонах В-клеток, пролиферирующие в ответ на инфекцию, генерируя огромное разнообразие антител, могут случайным образом и непреднамеренно генерировать антитела, которые иногда связываются и перекрестно реагируют с собственными антигенами, даже в отсутствие структурной молекулярной мимикрии с патогенными антигенами. Это может быть еще одним механизмом нарушения аутотолерантности.
Другой механизм, который следует учитывать, является вторичным по отношению к присутствию естественных аутоантител, обнаруживаемых у людей даже без предшествующего антигенного опыта. Сыворотки здоровых людей содержат огромное количество таких антител, которые полиреактивны и с низким сродством связываются с различными собственными и чужеродными антигенами. Хронически реагируя с собственными антигенами, аутореактивные В-клетки перестают реагировать на них (анергия), но предполагается, что они могут быть восприимчивы к активации при инфекции или повреждении тканей, что приводит к выработке высокоаффинных антител и аутоиммунным заболеваниям
Микробиота
Микробиота представляет собой экосистему из триллионов микроорганизмов, обитающих на слизистых оболочках и коже в благотворном сосуществовании с хозяином.
Недавно была обнаружена удивительная связь между нарушенной микробиотой кишечника и аутоиммунитетом головного мозга . Это было основано на обнаружении того, что стерильные мыши были устойчивы к развитию EAE (классическая животная модель рассеянного склероза), но восприимчивость к EAE восстанавливалась у мышей, подвергшихся воздействию комменсальных бактерий.
Кроме того, было показано, что фекальные трансплантаты от пациентов с рассеянным склерозом стерильным мышам приводят к более высокой частоте или тяжести EAE .
Другое недавнее исследование антигенной реактивности CD4 +Клон Т-клеток, выделенный из ткани головного мозга пациента с рассеянным склерозом, показал реакцию на вездесущий аутоантиген гуанозиндифосфат (ГДФ)-L-фукозасинтетазу, эволюционно законсервированный фермент, также используемый кишечной микробиотой . Сорок процентов клонов Т-клеток, выделенных из спинномозговой жидкости больных MS, реагировали на этот антиген и, что особенно важно, также на миелин. Таким образом, согласно этой гипотезе, CD4 + Т-клетки могут активироваться в кишечнике против микробной кишечной GDP-L-фукозосинтетазы, перемещаться в ЦНС и перекрестно реагировать с миелином или другими антигенами ЦНС, что приводит к заболеванию . Точно так же в другом исследовании модели аутоиммунного увеита на мышах было показано, что незнакомый антиген из симбиотических кишечных микробов может активировать специфичные для глаза аутореактивные Т-клетки, что приводит к аутоиммунному увеиту.
Распространение эпитопа.
Эпитоп или антигенная детерминанта — часть макромолекулы антигена, которая распознаётся иммунной системой, в частности Т и B лимфоцитами . Часть антитела, распознающая эпитоп, называется паратопом. Хотя обычно эпитопы относятся к чужеродным для данного организма молекулам (белки, гликопротеины, полисахариды и т.п), участки собственных молекул, распознаваемые иммунной системой, также называются эпитопами.
Альтернативным объяснением описанного выше открытия может быть то, что после начального воспаления ЦНС, вызванного специфическим аутоантигеном ЦНС, повреждение ЦНС приводит к высвобождению криптических антигенов, которые провоцируют вторичный ответ CD4 + Т -клеток .Аналогичным образом, олигоклональные полосы иммуноглобулина спинномозговой жидкости, продуцируемые клонально размноженными В-клетками спинномозговой жидкости, предполагают интратекальный синтез антител и являются отличительной чертой рассеянного склероза. Антигенную мишень этих антител в ЦНС давно искали для выяснения патогенеза MS. Однако недавнее исследование, основанное на сопоставлении специфичных для пациента олигоклональных пептидов ЦСЖ с транскриптомом специфичного для пациента иммуноглобулина, полученного из В-клеток ЦСЖ, показало, что ответ В-клеток при MS является гетерогенным и неспецифическим и направлен против вездесущих внутриклеточных аутоантигенов. ( высвобождается во время разрушения ткани, что подразумевает демаскировку криптических эпитопов и каскадное воспалительное повреждение).
Опухоли
Эктопическая экспрессия нейральных белков (онконевральных антигенов) при раке может вызвать аберрантную аутоиммунную реакцию, направленную против нервной системы (паранеопластические расстройства)
Например, при тератоме яичника (связанной с NMDA-энцефалитом) сама опухоль содержит зрелую или незрелую нервную ткань. Антигены, высвобождаемые умирающими опухолевыми клетками, могут поглощаться, обрабатываться и презентироваться антигенпрезентирующими клетками в регионарных лимфатических узлах для активации Т-клеток. Кроме того, эктопические зародышевые центры были описаны в тератомах яичников у некоторых пациентов с NMDAR-энцефалитом. Они могут быть источником продолжающегося производства аутоантител.Важно отметить, что даже несмотря на то, что онконевральные антигены встречаются часто, паранеопластические синдромы развиваются лишь у небольшой части онкологических больных (<1%) . Это может быть связано с тем, что для активации аутореактивных Т-клеток могут потребоваться мутации в опухолевых антигенах (чтобы иммунная система воспринимала их как «чужеродные» антигены) и, во-вторых, эффективная антигенная презентация опухоли. пептида к Т-клеткам также требует совместимости с молекулами MHC пациента.
Витамин D
Помимо своей роли в гомеостазе кальция, витамин D играет важную иммуномодулирующую, противовоспалительную и антиоксидантную роль . Несколько исследований показывают, что витамин D оказывает влияние на иммунную систему, подавляя пролиферацию В-клеток и выработку антител, а также уменьшая пролиферацию Т-клеток, дифференцировку Th1 и Th17, увеличивая количество Treg-клеток и уменьшая секрецию провоспалительных цитокинов.Витамин D в основном вырабатывается в коже после воздействия ультрафиолетового света, а гиповитаминоз D был связан с уменьшением воздействия солнечного света в северных широтах, где MS более распространен, что вызывает интерес к изучению уровней витамина D при MS. Однако эти исследования дали противоречивые результаты. Сообщалось, что уровни витамина D коррелируют со снижением заболеваемости рассеянным склерозом , а также сообщалось, что более низкие уровни повышают восприимчивость к развитию рассеянного склероза у детей . Другие исследования, однако, не показали различий в уровне витамина D между пациентами и контрольной группой , а Кокрановский обзор пришел к выводу об отсутствии пользы от приема витамина D в снижении рецидивов, инвалидности или поражений на МРТ у пациентов с MS Роль витамина D в аутоиммунных заболеваниях нервной системы является предметом продолжающихся исследований.Аутоиммунные заболевания нервной системы с антигенами внутриклеточной и нейрональной клеточной поверхности
Аутоиммунные заболевания нервной системы могут иметь:
(1) Аутоантитела, направленные против внутриклеточных нейрональных антигенов (классические паранеопластические расстройства). Наличие этих антител (таких как анти-Hu, ant-Ri и анти-Ma) почти всегда связано с наличием основного злокачественного новообразования. Считается, что эти расстройства вызваны неправильным иммунным ответом, направленным против опухолевых белков (онконевральных антигенов), которые также экспрессируются нейронами. Но аутоантитела, которые аберрантно направлены против внутриклеточных нейрональных антигенов, как было показано в исследованиях живых культивируемых нейронов, не достигают своих внутриклеточных мишеней и сами по себе не являются патогенными. Однако они полезны в качестве биомаркеров для этих паранеопластических расстройств, которые вызваны в основном патологией, опосредованной Т-клетками. Это подтверждается материалом вскрытия, который показывает обширную инфильтрацию нейронов цитотоксическими Т-клетками, вызывая дегенерацию с помощью механизмов, опосредованных перфорином и гранзимом В
(2) Аутоантитела могут быть направлены против поверхности нейронов и белков синаптических рецепторов . Ассоциация с раком при этих заболеваниях встречается реже (за исключением ГАМК - В -Р и AMPAR-энцефалита, где ассоциация с раком встречается чаще). Было показано, что несколько недавно описанных энцефалитов (таких как энцефалит NMDAR, LGI1 и CASPR2) являются вторичными по отношению к патогенному эффекту аутоантител, связывающихся с внеклеточными эпитопами белков клеточной поверхности нейронов. Эффективна иммунотерапия для устранения или нейтрализации действия этих патогенных аутоантител. Точно так же аутоантитела к белкам клеточной поверхности в нервно-мышечном соединении (ацетилхолиновые рецепторы и потенциалзависимые кальциевые каналы) являются патогенными и приводят к миастении или синдрому Итона-Ламберта. Было показано, что иммунотерапия эффективна при этих заболеваниях.В дополнение к этим двум категориям (внутриклеточная экспрессия или антигенная экспрессия на клеточной поверхности) более сложный характер экспрессии иллюстрирует декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD) - внутриклеточный фермент, физиологическая функция которого заключается в декарбоксилировании глутамата до гамма-аминомасляной кислоты (GABA) - тормозной трансмиттер в нейронах. GAD 65 способен связываться с плазматической мембраной и проникать во внеклеточное пространство. Таким образом, эпитопы GAD65, а также амфифизин могут подвергаться воздействию антител во время синаптического слияния и обратного захвата. Высокие титры анти-GAD65 были связаны с нарушениями спектра ригидности, мозжечковой атаксией и лимбическим энцефалитом.
Симптоматические проявления аутоиммунного энцефалита.
Проявления аутоиммунного энцефалита могут быть сходны с энцефалитом, вторичным по отношению к инфекциям.
На энцефалит указывают острые или подострые симптомы сниженного или измененного уровня сознания, вялости, краткосрочной потери памяти, изменений личности, таких как апатия, раздражительность, возбуждение и обычно судороги. Следующие признаки (развивающиеся в течение нескольких дней или недель, а не лет), обычно у пациентов с подозрением на энцефалит, должны стать поводом для рассмотрения аутоиммунных причин:• После исключения инфекционных причин развитие острого или подострого снижения когнитивных функций, изменений поведения и судорог (как правило, трудноизлечимых и резистентных к противоэпилептическим препаратам) должно навести на мысль об аутоиммунном энцефалите.
Приступы чаще всего возникают при аутоиммунном энцефалите с антителами NMDAR, LGI1 и GABA B R.
Когда эта клиническая картина связана с двусторонним аномальным сигналом медиальной височной доли на изображениях MRI FLAIR, следует заподозрить лимбический энцефалит. Хотя лимбический энцефалит также может быть вызван инфекциями ЦНС, такими как энцефалит HSV или HHV6, при аутоиммунной этиологии обычные антитела, связанные с лимбическим энцефалитом, представляют собой антитела против Hu, Ma2, LGI1, GABA B или рецептора AMPA.
• Лицево-плечевые дистонические припадки, характеризующиеся короткими (несколько секунд) латерализованными (односторонними или двусторонними асинхронными) тоническими сокращениями, в основном поражающими верхнюю конечность и лицо, часто ассоциированными с дистонией рук. Эпизоды могут повторяться несколько раз в день и считаются патогномоничными для энцефалита, инактивированного антилейцин-богатой глиомой 1 (LGI1).
• Выраженные недавние психические проявления, включая возбуждение, агрессию и насилие, зрительные или слуховые галлюцинации, бред, дезорганизованное или странное поведение, паранойю, расторможенность, апатию, мутизм и кататонию; А непереносимость нейролептиков может вызвать гипертермию, ригидность, рабдомиолиз или кому. Такие особенности чаще всего описывались при NMDAR-энцефалите (до 95% пациентов).
• Мозжечковая атаксия (общемозжечковое поражение), проявляющаяся подостро (<3 месяцев) как изолированный симптом или связанная с лимбическим или стволовым энцефалитом, миелитом или невропатией. Он связан с несколькими антителами, такими как анти-Hu (ANNA-1), mGluR1, CASPR2, GAD65, Ri (ANNA-2), Yo (PCA1), PCA2, CV2/CRMP5 или Sox1. Опсоклонус-миоклонус у взрослых изолированно или вместе с мозжечковой атаксией может быть связан с анти-Ri-антителами. Снижение уровня сознания, двусторонняя наружная офтальмоплегия и атаксия, развивающиеся в течение <4 недель, предполагают стволовой энцефалит Бикерстафа и связаны с наличием антител к анти-GQ1b антителам.
• Нарушения сна, такие как аномальная архитектура сна с недифференцированным медленным сном, расстройство поведения во время быстрого сна (RBD), обструктивное апноэ во сне и стридор, агрипния exitata (бессонница, двигательная и вегетативная гиперактивация). Различные особенности нарушений сна и RBD были описаны у пациентов с антителами к IgLON5, CASPR2, Ma2 и LGI1 . NMOSD с поражением гипоталамуса может проявляться вторичной нарколепсией.
▪ Двигательные нарушения, такие как хорея, дискинезии, дистония или миоклонус (связанные с множественными антителами, включая анти-NMDAR, CASPR2, LGI1, Ri, Hu или CV2/CRMP5); и редко паркинсонизм (связанный с анти-Ri, NMDAR, LGI1 и D2R) .
• Повышенная возбудимость периферических нервов (нейромиотония), проявляющаяся спонтанной двигательной активностью с судорогами, миокимией или фасцикуляциями, которые могут быть связаны с энцефалопатией (связанной с антителами к CASPR2 и LGI1).
▪ Расстройства спектра скованности, проявляющиеся в виде флюктуирующих мышечных спазмов и ригидности, а также приобретенной гиперэкплексии (реакция вздрагивания) связаны в первую очередь с антителами, которые нацелены на белки, экспрессируемые тормозными синапсами, такими как декарбоксилаза глутаминовой кислоты 65 (GAD65), α1-субъединица рецептора глицина (GlyR) или амфифизин.
• Вегетативные расстройства, такие как гипертермия, колебания артериального давления, тахикардия, реже брадикардия, требующая временного кардиостимулятора, повышенное слюноотделение, гипергидроз, хроническая желудочно-кишечная псевдонепроходимость и центральная гиповентиляция. Обычно они описаны у пациентов с анти-NMDAR- и анти-Hu-энцефалитом.
• Сенсорные нейропатии представляют собой редкую группу заболеваний, вторичных по отношению к дегенерации ганглия задних корешков, проявляющихся асимметричной, многоочаговой, независимой от длины сенсорной потерей, невропатической болью и подострой сенсорной атаксией, вторичной по отношению к проприоцептивной потере. Этот синдром, изолированно или часто вместе с энцефаломиелитом, был связан с антителами к Hu, CV2/CRMP5 и амфифизину у онкологических больных.
• Мультифокальная энцефалитическая картина (у детей и молодых взрослых), характеризующаяся множественными крупными демиелинизирующими очагами в белом веществе и глубоким серым веществом на МРТ головного мозга, свидетельствует об остром диссеминированном энцефаломиелите. Антитела к MOG могут присутствовать в сыворотке крови в 50% случаев.