Наиболее масштабное фармакокинетическое исследование препаратов лития с последующим полногеномным ассоциативным исследованием (GWAS) позволило ученым из Каролинского института в Швеции предложить модель прогнозирования оптимальной дозы лития для пациентов с биполярным расстройством, основанную на шести индивидуальных предикторах. В исследовании, опубликованном в журнале The Lancet Psychiatry, описывается влияние нескольких клинических и демографических переменных на фармакокинетику лития, а также влияние генетических маркеров на скорость выведения лития из организма. Идентификация первого геномного локуса и полигенных шкал риска (PRS) для клиренса лития, открывает возможность индивидуального подхода к лечению литием.
Литий (впрочем, нужно сказать, что когда психиатр говорит «литий», он имеет в виду не металл, который горит на воздухе и в воде, а его соли – например, карбонат или оксибутират) — это лекарство, известное как стабилизатор настроения (нормотимик), которое используется для предотвращения и лечения симптомов мании у людей с биполярным расстройством. Литий считается одним из наиболее эффективных средств в лечении биполярного расстройства, однако его терапевтический диапазон достаточно узок и начало лечения требует индивидуального подбора режима дозирования.
Чтобы свести к минимуму риск побочных эффектов в начале терапии, дозу лития подбирают и корректируют индивидуально для каждого пациента до достижения правильной концентрации в сыворотке крови: лечение литием начинают с низкой дозы, далее концентрацию в сыворотке измеряют примерно через одну неделю, и затем доза адаптируется до тех пор, пока не будут достигнуты терапевтические концентрации (которые могут сильно различаться у разных людей). Этот адаптационный период может занимать недели или месяцы, в течение которых пациенты не достигают адекватного лечебного эффекта.
В новом крупнейшем исследованим популяционной фармакокинетики лития (и первом, где его результаты были объединены с GWAS), в котором приняли участие две выборки пациентов из Швеции, насчитывающие в общей сложности 2357 человек, принимающих литий. Из них 2190 человек предоставили исследователям возможность также изучить их генотипы, которые учитывались при определении предикторов и формировании модели. Исследователей в первую очередь интересовал натуральный логарифм общего клиренса лития, связанный с клиническими переменными. Модель, основанная на шести клинических предикторах, объяснила 61,4% дисперсии клиренса лития в первой выборке и 49,8% во второй.
Шестью предикторами, оказывающими наиболее значимый результат на скорость выведения лития из организма оказались возраст, пол, скорость клубочковой фильтрации, концентрация лития в сыворотке, сочетание лития с приемом диуретиков и сочетание с лекарствами, влияющими на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему.
Ученые предоставили данные, которые подтверждают результаты уже проведенных ранее исследований на относительно небольших выборках, привели больше экспериментальных данных о том, как несколько уже известных предикторов влияют на фармакокинетику лития, и в итоге сформировали модель, которая объясняет значительную степень дисперсии клиренса лития. Помимо этого, они нашли доказательства того, что один локус на хромосоме 11 связан с клиренсом лития в масштабе всего генома, а также установлено влияние на клиренс лития таких полигенных показателей риска как индекс массы тела и функции почек, что открывает новые пути для индивидуализированной медицины в стратегиях лечения литием.
Исследователи надеются, что по аналогии с другими исследованиями генетических маркеров в психиатрии, будут идентифицированы дополнительные локусы, связанные с клиренсом лития, и что важность генетической составляющей будет все больше учитываться по мере накопления данных. В целом, замена нынешних трудоемких процессов подбора дозы на использование предложенной модели прогнозирования, основанной на индивидуальных клинических данных, поможет сократить время, необходимое для достижения терапевтических концентраций лития, повысить вероятность соблюдения пациентом режима лечения и, следовательно, улучшить клиническую помощь пациентам с биполярным расстройством. Учитывая резко повышенный риск самоубийства у людей с биполярным расстройством, улучшенная стратегия лечения может спасти жизни пациентов.
Текст: Виктория Киричок
«Improving lithium dose prediction using population pharmacokinetics and pharmacogenomics: a cohort genome-wide association study in Sweden», The Lancet Psychiatry (2022). www.thelancet.com/journals/lan … (22)00100-6/fulltext