- Действие второй части игры происходит в 2511 году, спустя три года после окончания сюжета первой части, на плотно населённой космической станции-мегаполисе «The Sprawl» Скопление, расположенной на осколках Титана. На этой станции в местном психиатрическом госпитале содержится бывший инженер C.E.C. Айзек Кларк (после того, как его в бессознательном состоянии обнаружили в дрейфующем челноке, на котором он сбежал с Эгиды-7). Все три года его жизнь искусственно поддерживали, так как в сознание он так и не пришёл (по некоторым репликам в игре создаётся впечатление, что правительство станции держало Айзека в таком состоянии намеренно). Пробуждённый Франко Кларк снова оказывается в окружении некроморфов, которые распространяются по всему мегаполису. Однако прежде чем Франко успевает освободить Айзека от смирительной рубашки, его убивает Заразитель (англ. Infector) и превращает в расчленителя на глазах у главного героя, после чего Айзек вынужден бежать. Позднее с ним связывается женщина по имени Дайна, которая указывает ему дорогу к её местоположению, обещая дать лекарство от психического расстройства и сообщая ему, что за ним охотится Комитет, который содержал его в стазис-сне три года. Также Айзек сталкивается с другим пациентом, Ноланом Строссом, утверждающим, что он и Айзек могут уничтожить Обелиск. Игнорируя слова Стросса, Айзек, подверженный видениям с участием его мёртвой девушки Николь, продолжает пробираться через город по указанному Дайной пути, попутно из различного медицинского и технического оборудования собирает себе амуницию. По прибытии к её местоположению Айзека хватают двое охранников, после чего Дайна объясняет ему, что она является юнитологом, посланным, чтобы поймать Айзека, и утверждает, что он ответственен за постройку нового Обелиска, который стал причиной нынешнего заражения станции, и что Айзек нужен им, чтобы построить ещё. Когда они собирались уходить, боевой космический корабль-штурмовик расстреливает Дайну и двух охранников, позволяя Айзеку сбежать. Но сбежав, Айзек сталкивается с некроморфом-палачом. У Айзека получается отстрелить твари руку, но внезапно появившейся штурмовик вызывает разгерметизацию помещения, и Айзек вместе с Палачом вылетают в открытый космос и врезаются в штурмовик. При столкновении они повреждают обшивку штурмовика, и Айзек стреляет по баллонам с горючим. Айзека взрывом отбрасывает в сторону зданий, а судьба штурмовика с Палачом остаётся неизвестной.
- Вскоре с ним вновь связывается Стросс, и Айзек с неохотой решает довериться ему, поставив перед собой единственную цель — уничтожить Обелиск. Стросс сообщает ему, что Обелиск расположен в правительственном секторе в строгой изоляции. По мере продвижения, Айзек сталкивается с ещё одной выжившей, Элли, офицером-пилотом C.E.C., которая в конечном счёте присоединяется к их миссии, решив, что ей будет нужна их помощь, чтобы выжить. Во время их продвижения по станции к правительственному сектору, администратор станции Титан, Ганс Тейдманн, создаёт различные преграды, чтобы не дать им дойти до Обелиска. Позднее помешательство Стросса сильно обостряется, он нападает на Элли и отвёрткой выкалывает ей глаз. Она выживает, а позже Айзеку придётся убить Стросса, пытавшегося воткнуть отвёртку уже ему в глаз. Также пробиваясь к Обелиску, Айзек продолжает испытывать видения с участием Николь, которые становятся всё яснее и пытаются сбить его с цели. В конце концов Айзеку приходится признать, что он не может больше убегать, и что его судьба — пожертвовать собой, чтобы уничтожить Обелиск, тем самым сделав видения с Николь дружелюбней.
Когда Айзек пробирается в правительственный сектор, он эвакуирует Элли из станции на штурмовом корабле. Внутри сектора Айзек открывает дверь, которая сдерживала некроморфов, пытающихся пробиться к Обелиску, после чего они уничтожают солдат Тейдманна. В конце концов Айзек добирается до Обелиска, который окружён некроморфами. Когда он смотрит на него, Обелиск начинает «схождение» — событие, предсказанное юнитологами. Провожаемый видением Николь, он находит машину, которая разблокирует инфицированные Обелиском- участки его мозга, которые, по словам Николь, окажут ему помощь. Затем он пробивается к Обелиску, где сталкивается с обезображенным Тейдманном, вооружённым дротикомётом, которого Айзек будет вынужден убить. После чего он подходит к Обелиску, где видение Николь внезапно втягивает Айзека в его собственный разум. Внутри он сталкивается с частями, находящимися под влиянием Обелиска и Николь, которая поясняет ему, что единственный способ сделать Обелиск «единым» — это абсорбировать разум и тело того, кто его создал. После продолжительной битвы Айзеку удаётся уничтожить видение Николь и освободиться от всех следов влияния Обелиска на его разум, тем самым в процессе разрушая сам Обелиск в реальности.
Уничтожив Обелиск и очистив свой разум от его влияния, Айзек сваливается на землю, готовый смириться со своей судьбой, так как полное разрушение Обелиска приводит к развалу всей станции. Внезапно он получает сообщение от Элли, которая пробивает штурмовиком потолок над Обелиском. Пока станция разрушается, происходит падение гравитации, в результате чего Айзек взлетает и, огибая на большой скорости обломки разрушающегося Обелиска, попадает на штурмовик, и они с Элли успевают улететь прежде, чем станция взрывается. В финальной сцене Айзек, поскольку он снова оказывается в кресле пилота, чувствует, что ситуация аналогична той, что была в финале первой игры, и настороженно поворачивает голову вправо, где сидит Элли, чем вызывает её недоумение.
После финальных титров слышна запись переговоров (видимо, правительственного чина и исполнителя), в которых один сообщает другому, что станция «Титан» (он называет её «Зона „Обелиск-12“») и сам Обелиск уничтожены, на что ему приказывают отозвать корабли и что «другим зонам придётся собирать всё по кусочкам».
