Всем привет. В своих статьях я часто упоминаю лекарственную устойчивость патогенных микроорганизмов, а также о том, как они обходят вакцины и думаю сегодня нужно подробнее о ней поговорить. Что это такое, из-за чего происходит и как её не допустить.
Что такое лекарственная устойчивость? Ну и прочие термины
Для того, чтобы понимать о чём вообще идёт речь разъясним термины. Лекарственная устойчивость (резистентность) — устойчивость патогенных микроорганизмов к различным препаратам этиотропной терапии (т. е. направленной непосредственно на причину заболевания). Соответственно в плане инфекционных заболеваний препаратами этиотропной терапии являются антибиотики, противовирусные, антифунгиальные и противопаразитарные препараты и вот если какой-то из этих патогенов устойчив к препарату из своей группы (бактерии - антибиотики, вирусы - противовирусные и.т.д. Антибиотики не действуют на вирусы, но это не значит, что у них лекарственная резистентность) его можно считать резистентным.
Другие два термина которые нужны для понимания этой темы, идиоадаптация и общая дегенерация - два механизма эволюции (есть ещё и третий называемый ароморфозом, но его мы не рассматриваем, так как роли в лекарственной резистентности он не играет). Итак, идиоадаптация — процесс приобретения чего-либо нового организмом в ходе мутации (белка, органа и.т.д), дегенерация же наоборот редукция (обратное развитие, т. е. наоборот, когда какой-то белок или орган исчезает из-за мутации) чего-либо, которая тоже как идиоадаптация приводит к адаптации к условиям среды. Казалось, странно, как редукция чего-либо может сделать организм устойчивым. И в микробиологии есть два основных примера этого. Первый содержит как пример адаптации с помощью общей дегенерации, так и идиоадаптации. Это микобактерия туберкулёза она же палочка Коха, хотя, впрочем, лекарственная устойчивость здесь приятный бонус, в основном описанные ниже механизмы нужны для уклонения от иммунного ответа. Она как и некоторые другие бактерии может создавать L-формы (бактерии без клеточной стенки). Так как антитела против бактерий используют в качестве основного антигена белки клеточной стенки, её отсутствие делает бактерию неуязвимой к этим антителам. Если же микобактерия туберкулёза не создала L-форму или несмотря на это выработались антитела к другим белкам и её всё же поглотил макрофаг, микобактерия может выделять специальный белок, который тормозит созревание лизосом — специальных клеточных органелл, которые используются клеткой для лизиса (растворения) чего-либо, в случаи с макрофагами патогенных микроорганизмов. Лизосомы не созревают, и функция макрофага остаётся не выполненной, бактерия выживает и размножается в нём. Другой пример, пусть и не общей дегенерации, но пример того, как проста устройства может сделать микроорганизм устойчивым к лекарствам. Это вирусы. Всем известно, что антибиотики бесполезны против вирусов, но вот вопрос, почему? Антибиотики воздействуют на различные органоиды и органеллы бактериальной клетки. Например, разрушают клеточную стенку или воздействуя на рибосомы нарушают синтез белка, что приводит к бактерицидному (уничтожение бактерии) или бактериостатическому (препятствие размножению бактерии) действию антибиотика. У вируса как известно ничего этого нет, поэтому антибиотик ничего не может сделать вирусу и для вируса используют противовирусные препараты которые воздействуют уже на вирусные белки, например на различные полимеразы которые участвуют в синтезе вирусных нуклеиновых кислот внутри клетки (например ингибиторы обратной транскриптазы используемые против ВИЧ) или белки с помощью которых вирусы проникают или покидают клетку (ингибиторы гемагглютинина и нейраминидазы ранее используемые против вируса гриппа).
Как происходит устойчивость к лекарствам и вакцинам?
Первое, что происходит это мутация. Как только патоген начинает размножаться, начинается репликация его нуклеиновых кислот (т. е. создают его дочерние молекулы) и в ходе этого процесса есть вероятность ошибки, при которой один нуклеотид заменится на другой. Это может привести к изменению аминокислоты, которую кодирует каждый триплет (три нуклеотида которые кодируют аминокислоту)
И это в свою очередь может привести к появлению нового белка. Это и есть мутация — любое изменение организма затрагивающие его нуклеиновые кислоты и передающиеся по наследству. Ну а дальше уже естественный отбор, где организмы с полезными для данной среды мутациями выживают и передают мутацию по наследству своим копиям. Конкретно в среде, где используется то или иное лекарственное средство полезными, будут мутации, которые делают патоген устойчивым к нему.
Причины появления лекарственной устойчивостью
Самая важная это бесконтрольный приём препаратов и под "бесконтрольным" имеется в виду не "ну тот можно и без лекарств обойтись, а врач такой некомпетентный их назначил", тут скорее говорится о их приеме из серии "стало лучше, значит можно заканчивать приём лекарств". Важно понимать, что в агрессивной среде полезных мутаций будет больше, но в слишком агрессивной среде их не будет совсем. Не стоит ожидать, что, скинув каких-либо тропических животных в Антарктиду в -80 градусов появятся устойчивые к холоду животные, скорее они все умрут ещё до появления первых мутаций. С патогенами ситуация схожая, если в организме высокая концентрация лекарственного вещества, то патогену будет проблематично размножаться, значит не будет репликации нуклеиновых кислот и соответственно мутаций, только в Лысенковщине, агрессивное воздействие приводило к эволюции, в реальности это немного не так. А прекращение приёма лекарства снизит его концентрацию, позволив патогену размножиться и мутировать, и мутация вполне может сделать его устойчивым к этому лекарству, а поскольку, концентрация пусть и меньше, но ещё есть, то эволюционно этот штамм получит преимущество перед теми, кто неустойчив. Поэтому, если врач назначил антибиотик, например на 20 дней, а на 14 день уже стало значительно лучше, значит продолжаем пить антибиотики пока не пройдёте полный курс. Второй важный аспект, частота мутаций. Например, от большинства вирусов как известно нет эффективных противовирусных препаратов (исключение: цитомегаловирусы и ретровирусы) и как раз причина в том, что вирусы обладают высокой частотой мутаций. Ну и третье, лекарственная устойчивость может передаться и другим штаммам, которые мутируют дальше и даже когда этот вирус в ходе эволюции мутирует в какой-либо другой, он унаследует эту мутацию и также будет устойчив. Именно поэтому новые появляющиеся патогены могут быть также уже устойчивыми к тем препаратам, к которым были устойчивы их предки.
Антигенный дрейф и вакцинация
Немного иначе обстоят дела с вакцинами. Вакцинация основана на создании в организме специфического иммунитета к тому или иному патогену. Основано всё на взаимодействии антиген-антитело, т. е. в организме появляются антитела к специфичному для данного патогена антигену (т. е. какому-либо белку). Антитело соединяется с этим белком, нарушает его функцию и служит маячком для макрофага, который поглощает патоген и уничтожает его путём лизиса. В этой ситуации патогену помогает известный уже нам процесс — "антигенный дрейф". Т. е. в ходе мутаций структура этого антигена меняется и антитело уже не может с ним соединится и становится неэффективно. А так как они становится неэффективны, то человек снова может заболеть этим патогеном (соответственно конечно друг штаммом, который имеет эту мутацию). Казалось ситуация схожа с лекарственной устойчивостью, но есть некоторые свои нюансы. Например, для просты у нас есть штамм А и штамм В с отличной от штамма А антигенной структурой. Иммунитет от штамма А, не защитит нас от штамма В, но в свою очередь иммунитет от штамма В у нас вполне может появиться и против штамма В мы можем создать эффективную вакцину, но вот иммунитет от штамма В в свою очередь будет неэффективен при заражении штаммом А. Это первое отличие, потому что если мы создадим новое лекарство, которое будет эффективно против мутантного штамма, оно скорее всего будет эффективно и против не мутантного штамма, когда в плане иммунитета как естественного, так и искусственного всё специфично к конкретному антигену. При этом возможен и антигенный импринтинг, когда антитело всё же остаётся эффективно несмотря на мутацию этого антигена. Такое происходит, когда мутация делает этот антиген не настолько отличным от оригинала. Ну и самое редкое явление антителозависимое усиление инфекции (ADE). Редкое, потому что мутация должна быть такой, чтобы антиген был и похож на оригинал давая антителу возможность соединится, но и при этом должен сильно отличаться, чтобы эта связь не была прочной. В общем должен найти такую "золотую середину", если будет слишком схож, связь будет прочной и антитело будет эффективно (антигенный импринтинг), если слишком отличный, то связи антиген-антитело не образуется (антигенный дрейф). Но если всё же появилась ADE мутация, антитело соединяется с антигеном и когда патоген попадает в макрофаг, связь разрывается и патоген остаётся внутри макрофага и начинает в нём размножаться, а поскольку он находится в иммунной клетке, то он невидим для иммунитета, что может привести к более серьёзной и затяжной инфекции.
Второе важное отличии в эффективности против иммунитета играют роль все штаммы. В случаи с лекарством мутировал устойчивый штамм и неустойчивый уже не нужен, он вероятно скоро вымрет или из него мутирует другой штамм устойчивый к этому препарату, а вместо него будут уже резистентные штамм. Но в плане иммунитета и вакцин, если вдруг все штаммы которые были не могли обходить иммунитет вдруг вымрут, оставив только штамм, который для патогена это не есть хорошо, так новые вакцины против этого патогена снова станут высокоэффективные потому что штаммов с отличной от него антигенной структурой уже нет, а значит можно просто привить всех от этого штамма и патоген не сможет дальше заражать, ибо у всех есть специфический иммунитет. Поэтому чем больше различных штаммов, тем для патогена лучше, потому что там, где не сможет заразить штамм А, заразит штамм В, а там, где не может штамм В заразит штамм А и.т.д.
Ну и третье, если из какого-то патогена, у которого много штаммов и против которого невозможно создать вакцину, появится новый патоген, то конкретно против нового патогена будет достаточно легко создать эффективную вакцину, потому что как уже было сказано выше, антигенная структура будет одна. И так будет до момента пока у этого нового патогена также не появится множество штаммов с отличной друг от друга антигенной структурой. Т. е. каждому новому патогену этот путь предстоит пройти снова, когда патогена устойчивый к какому-либо лекарственному веществу передаст это свойство и патогену, который получится их него и ему не придётся получать аналогичную мутацию снова.
Как можно бороться с этим процессом?
Первое, это санитарное просвещение населения. Уже выше об этом говорил, если лекарственный препарат назначен на 20 дней, пьём его 20 дней, если на 10, значит 10 дней в общем выполняем рекомендации врача. Ну и пить антибиотики, которые вы назначили сами себе или вам их назначил кто-либо другой кроме лечащего врача всё же не стоит.
Второе, самый простой, малоэффективный и однобокий подход, разрабатывать и искать новые препараты в попытке обогнать эволюцию. Однако, разработка и поиск препаратов удовольствие отнюдь не дешевое и ни всегда эффективное. Даже если мы обнаружим, что in vitro (в пробирке) какое-то вещество уничтожает патоген, то вполне может быть, что при попадании в организм человека или животного (опустим биологические подробности о том, что человек по сути тоже животное) вещество может метаболизироваться до другого, которое не будет обладать нужным эффектом или вовсе быть токсичным для живого организма, именно поэтому не все вещества которые показали эффективность против этого патогена, в будущем станут лекарствами. И то это временное решение, потому что патогены могут адаптироваться и к этим лекарствам, поэтому эта гонка будет бесконечной и эволюция тут будет на стороне патогенов.
Третий, терапия из нескольких препаратов. Такое применятся для ВИЧ, когда вирус уничтожается сразу несколькими лекарственными препаратами. Несомненный плюс, даже если и появится штамм, который устойчив к одному из этих препаратов, он будет уничтожен другим, не дав мутации закрепится в популяции. Так можно избежать передачи и закрепления в популяции таких опасных мутаций. Но минус, в случаи снижения концентрации лекарств, по разным причинам (невозможность его принять или отказ пациента) может способствовать появлению разных штаммов с мутациями ко всем этим препаратам, а смешение их генетического материала при репликации (у вирусов) или горизонтального переноса генов (для всех остальных микроорганизмов) могут появится и штаммы которые содержат все эти мутации (т.е. один штамм будет устойчив сразу к нескольким препаратам).
В плане борьбы с антигенным дрейфом немного другие методы.
Первый и самый важный, обязательная массовая вакцинация. Не растянутая на 5-10 лет с вакцинацией только тех, кто "хочет", а всех, кто не имеет противопоказаний к вакцинации вне зависимости от того, хочет он этого или нет. Это сократит количество мутаций, которые будут у патогена и тем самым сократит вероятность появления новых штаммов с отличной антигенной структурой. Конечно, хоть такая практика и высокоэффективна, она применяется достаточно редко и очень ограниченно.
Второй метод - векторные и мРНК вакцины. Основное преимущество этих вакцин, их достаточно легко переделать под актуальные штаммы. Ранее для этого нужно выделить саму частицу патогена этого штамма и создать от него вакцину по той же технологии. В случаи с векторными и мРНК вакцинами, при сборке нуклеиновых кислот заменить устаревшие участки на актуальные мутации и вакцина от нового штамма готова.
Третий метод - мозаичные и эпитопные вакцины. Одной из таких была недавняя вакцина против ВИЧ, клинические исследования которой, к сожалению, показали, что вакцина не эффективна, хоть и безопасна, но технология мозаичной вакцины теоретически могла бы решить проблему антигенного дрейфа. Она собрала в себе части большинства или даже всех возможных вариантов антигена, чтобы иммунитет был сразу ко всем штаммам. Другая похожая технология, эпитопная вакцина, но и с ней всё сложно. Яркий пример ЭпиВакКорона. Некоторые данные утверждают, что её эффективность достаточно низкая, хотя по другим данным эффективность нормальная, просто не все тест-системы видят антитела. Но что собой представляет эта вакцина? Она содержит не полный антиген, а его часть. Так теоретически можно собрать несколько разновидностей антигенов в одной вакцине.
Четвёртый метод. Больше характерен для сезонных инфекций вроде того же гриппа, когда прогнозируют какой штамм будет фигурировать в будущей вспышке и делают вакцину против него. Тут проблема возникает только если штамм был определён неверно. Слишком рано этим анализом заниматься нельзя, потому что доминирующие штаммы могут измениться и штамм, который мы предполагали, изменится на другой, и вакцина будет неэффективно, но и поздно тоже таким анализом заниматься нельзя, потому что можно не успеть подготовить вакцину к началу вспышки.
Ну а на этом всё, спасибо за прочтение, не болейте!
P.S. Если нашли в статье ошибку
Если вы нашли в статье ошибку (неверно назван термин или описан процесс), сообщите об этом в комментариях, информация будет исправлена