Годы Великой Отечественной войны — один из самых трагических периодов в истории нашего музея. Большинство реставраторов и хранителей ушли на фронт или уехали в эвакуацию с семьями. После начала войны штат музея был сокращен и, чтобы остаться работать в музее, сотрудники переходили на другие должности. 25 июня 1941 года все экспонаты вынули из витрин и сняли со стен. 4 июля началась упаковка коллекций. Работа была трудоемкая, требующая дисциплины и предельного внимания. Ее провели в кратчайший срок — за десять дней.
Большая часть музейных фондов была эвакуирована в Новосибирск и Соликамск. При этом много экспонатов осталось в музее. Хранители всеми силами спасали оставшиеся памятники и приводили в порядок учетные документы.
В музее и в военное время проходили выставки и издавались небольшие каталоги к ним. Все силы были брошены на поддержание нормального функционирования музея ради сохранения и самого уникального здания, и оставшихся коллекций. Помимо бесконечных авральных музейных работ, сотрудников мобилизовали на разгрузку дров, заготовку леса, переборку овощей, строительство метро. Несмотря на все это, сотрудники музея продолжали заниматься научной работой, читать лекции для широкой аудитории и отдельно на Казанском вокзале для солдат, отправляющихся на фронт, выпускать альбомы с фотографиями предметов искусства, обсуждать доклады коллег, защищать диссертации.
Весной 1945 года, советский народ жил в ожидании конца войны, в ожидании победы. Полным ходом шли восстановительные работы. Наш музей тоже залечивал раны, нанесенные войной.
