В этиологию болезни Паркинсона ( PD) вовлечены многочисленные белки и молекулярные пути. Агрегация и отложение неправильно свернутых или аномальных белков, таких как альфа-синуклеин (α-Syn), либо способствуют, либо действуют как активаторы гибели дофаминовых нейронов . Некоторые случаи PD были связаны с мутациями в генах, таких как киназа 2 с богатыми лейцином повторами ( LRRK2 ), убиквитин-С-концевая гидролаза L1 ( UCHL1 ), Daisuke-Junko-1 ( DJ-1 ), глюкоцереброзидаза ( GBA1 ), и киназа 1, индуцированная фосфатазой и гомологом тензина (PTEN) ( PINK1 ) .
Представляют интерес новые и инновационные подходы к разработке модифицирующих заболевание вмешательств для лечения PD, нацеленных на α-Syn, аутофагию, нейродегенерацию и нейровоспаление. Также обсуждаются несколько иммуномодулирующих подходов и исследования стволовых клеток, которые в настоящее время проходят клинические испытания у пациентов с PD. Наконец, активно изучаемые молекулярные биомаркеры обсуждаются как потенциально ценные клинические инструменты для ранней диагностики PD.
В настоящее время нет лекарства от PD. Существуют только фармакологические вмешательства для облегчения связанных с ними двигательных симптомов путем восстановления дофаминового тонуса полосатого тела с помощью дофамиметических препаратов, таких как предшественники дофамина и агонисты дофамина, а также ингибиторы моноаминоксидазы-В (МАО-В), катехол - О -метил-трансферазы (КОМТ ) и ферменты декарбоксилазы.
Дофамин синтезируется путем превращения L-тирозина в L-ДОФА с помощью тирозингидроксилазы (ТГ) и последующего декарбоксилирования L-ДОФА с помощью ДОФА-декарбоксилазы. И МАО-А, и МАО-В (локализованные преимущественно в глиальных клетках головного мозга) метаболизируют дофамин . Поскольку дофамин не может проникнуть через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), в заместительной терапии дофамина необходимо использовать L-ДОФА. Преобразование L-ДОФА в дофамин происходит в дофаминовых нейронах, расположенных в черной субстанции , вентральной области покрышки и гипоталамусе головного мозга. Хотя эти препараты, улучшающие функцию DA в черной субстанции , не останавливают прогрессирование PD, они могут способствовать значительному улучшению моторных симптомов, особенно на ранних стадиях заболевания . Тем не менее, их эффективность снижается со временем и становится менее надежной в лечении симптомов. L-ДОФА также транспортируется в другие части мозга, что может приводить с большой долей вероятности к галлюцинациям и когнитивным нарушениям. Кроме того, длительное лечение может привести к значительным двигательным нарушениям и спонтанным движениям, состоянию, известному как L-DOPA-индуцированные дискинезии (LID).
Комбинированное введение L-ДОФА с ингибитором СОМТ снижает периферический оборот L-ДОФА, увеличивая период его полувыведения из плазмы и обеспечивая более непрерывную доставку L-ДОФА в мозг. В качестве альтернативы, ингибиторы МАО-В могут быть лучшим выбором для лечения раннего PD из-за их благоприятного профиля безопасности и потенциальных нейропротекторных свойств.
В настоящее время предпринимаются многочисленные попытки синтезировать новые ингибиторы МАО-В с нейропротекторными свойствами. Было показано, что низкие дозы антагонистов глутамата замедляют прогрессирование болезни Паркинсона за счет уменьшения денервации DA в стриатуме .
Антихолинергические средства, которые восстанавливают баланс между дофамином и ацетилхолином в стриатуме, могут быть полезны для уменьшения тремора, связанного с PD, особенно на ранних стадиях
