Археологические данные свидетельствуют о том, что ранние охотники-собиратели проходили через Гранд-Каньон более 10 000 лет назад. Предки пуэблоанцев, предки сегодняшнего племени хопи, жили в каньоне и вокруг него более 4000 лет. Народ хопи называл каньон Онгтупка, что в переводе означает «соляной каньон». Хопи верят, что их племя на самом деле появилось из таинственного портала из третьего мира внутренней Земли, расположенного в Гранд-Каньоне.
Испанские конкистадоры стали первыми европейцами, взглянувшими на огромные просторы Гранд-Каньона. Это событие произошло осенью 1540 года, когда проводники хопи привели отряд из 13 конкистадоров к краю Гранд-Каньона. Конкистадорами командовал Гарсия Лопес де Карденас-и-Фигероа, молодой испанский дворянин, который был капитаном более крупной экспедиции Франсиско Васкеса де Коронадо. Коронадо был ранен 7 июля 1540 года в битве при Хавику на северо-западе современного Нью-Мексико.
Оправляясь от травм, Коронадо отправил нескольких своих капитанов, в том числе Карденаса, на разведку. Карденас больше всего интересовался источником пресной воды и потенциалом превращения реки Колорадо в судоходный поток для лодок. Он и его люди провели три дня, пытаясь спуститься по стенам каньона и добраться до реки. Потерпев неудачу во всех своих попытках, Карденас и его люди покинули Гранд-Каньон и вернулись к основной армии экспедиции Коронадо.
Гранд-Каньон имеет длину 277 миль (446 км), глубину около 6000 футов (1800 м) и ширину от 4 до 18 миль (от 6,4 до 29 км). Считается, что первым гражданином Соединенных Штатов, ступившим на дно Гранд-Каньона, был лейтенант Джозеф Кристмас Айвз из Корпуса инженеров-топографов армии США. Лейтенант Айвз возглавил экспедицию вверх по реке Колорадо, в которую входили геолог Смитсоновского института Джон Стронг Ньюберри, прусский художник Балдуин Меллхаузен и небольшое количество солдат и коллег-инженеров.
Лейтенант Айвз потребовал, чтобы в Филадельфии был построен железный пароход с малой осадкой длиной 54 фута (16 м), разобран и отправлен в устье реки Колорадо в море Кортеса. Пароход прибыл, вновь собран, и 30 декабря 1857 года «Эксплорер», показанный здесь на эскизе Мёлльхаузена, начал свое путешествие на север вверх по реке Колорадо под командованием Дэвида С. Робинсона. Маленький пароход смог пройти около 550 миль (885 км) к северу от устья реки до района, известного как Черный каньон, недалеко от места, где сегодня находится плотина Гувера. Здесь Айвз и несколько членов его группы высадились, отправили «Исследователь» обратно вниз по реке и продолжили исследование пешком. Они достигли района, известного сегодня как Даймонд-Крик, и спустились по ручью во внутреннее ущелье, став первыми в США.
Гражданская война в США прервала любые дальнейшие официальные исследования Гранд-Каньона до 1869 года. Но 24 мая 1869 года майор Джон Уэсли Пауэлл, однорукий ветеран Гражданской войны и его команда из девяти человек забрались в свои четыре самодельные лодки и вошли в Грин-Ривер на станции Грин-Ривер, штат Вайоминг.
В течение следующих трех месяцев географическая экспедиция Пауэлла пройдет по рекам Грин и Колорадо почти 1000 миль, став первыми американцами, прошедшими всю длину Гранд-Каньона. Путешествуя по каньону, Пауэлл назвал эту огромную пропасть «Большим каньоном».
Пауэлл собрал необходимые деньги, чтобы начать вторую экспедицию в Гранд-Каньон 22 мая 1871 года. Второе путешествие длилось два года, но не включало в себя полное путешествие по нижней части Гранд-Каньона. Скорее, экспедиция сосредоточилась в районе Канаб на юге Юты и привела к первым картам и первым обширным геологическим наблюдениям этого района каньона. В 1875 году Пауэлл завершил свое второе путешествие. В 1881 году он начал новую карьеру в качестве директора Геологической службы США, а в 1894 году стал директором Бюро этнологии Смитсоновского института. Джон Уэсли Пауэлл умер в 1902 году.
Первый законопроект о превращении Гранд-Каньона в национальный парк был внесен сенатором Бенджамином Харрисоном из Индианы в 1872 году, но он провалился. Харрисон снова представил свой законопроект о национальных парках в 1883 и 1886 годах; снова оба законопроекта провалились. Харрисон стал президентом США в 1889 году, а в 1893 году указом президента он создал лесной заповедник Гранд-Каньон. Президент Теодор Рузвельт усилил защиту Гранд-Каньона, создав заповедник Гранд-Каньон в 1906 году, а затем Национальный памятник Гранд-Каньон в 1908 году. Еще два законопроекта, один в 1910 году и второй в 1911 году, не смогли сделать Гранд-Каньон национальным парком. Наконец, 26 февраля 1919 года, через 50 лет после первой экспедиции Пауэлла, президент Вудро Вильсон подписал одобренный Конгрессом закон о создании национального парка Гранд-Каньон.
Менее чем через два года после принятия Закона о древностях 1906 года президент Теодор Рузвельт объявил Гранд-Каньон национальным памятником 11 января 1908 года. С этим провозглашением национального памятника президент Рузвельт передал все 277 миль (446 км) великолепного ущелья под федеральное законодательство.
