November 18, 2021 by nachedeu
Заголовки часто трубят о последних новостях в области редактирования генов, РНК-препаратов или генной терапии. Менее модная, но более классическая стратегия обеспечения питательным веществом, которое блокирует генетический сбой, постепенно предпринимает шаги по борьбе с болезнью Менкеса, которая ухудшает усвоение меди. Ноябрь – месяц осведомленности о болезни Менкеса.
Дефицит меди
Болезнь Менкеса возникает в результате мутации гена (ATP7A) на Х-хромосоме, поэтому он поражает мальчиков. Около 70% наследуют мутацию от матери, являющейся носителем. У остальных есть новая мутация, которая возникает в яйцеклетке или сперме.
Здоровая версия гена кодирует белок, который контролирует ферменты, которые переносят медь из пищи через слизистую оболочку тонкой кишки в кровоток и в мозг, где медь жизненно важна для нейронных связей. Минерал также необходим для роста и пигментации волос, поэтому Менкеса также называют болезнью курчавых волос. У мальчиков редкие, бледные и вьющиеся волосы.
Если не считать необычных волос, ребенок выглядит здоровым примерно до 3 месяцев. Затем симптомы становятся все более заметными: плохой рост, задержка в развитии, судороги, слабость мускулов и низкая температура тела. Многие мальчики умирают до третьего дня рождения.
Различные мутации в гене вызывают более легкие состояния (синдром затылочного рога и связанная с ATP7A дистальная моторная нейропатия). Но ни один из клинических вариантов не одобрен для лечения.
Считалось, что болезнь Менкеса поражает только 1 из 34 810 новорожденных мальчиков, но недавний пересчет, основанный на данных секвенирования генома, показывает, что распространенность может достигать 1 из 8664. Это все еще довольно редко.
Даниэль ДеФабио, чей сын Лукас проиграл битву с Менкесом в прошлом году, рассказал мне о том, как семья справилась с ограничениями COVID здесь, и рассказал историю семьи в «Теперь мы все семьи с редкими заболеваниями«. Также см Фонд Менкеса.
Долгосрочные клинические испытания
Дарить мальчикам медь – логичный подход к лечению. Проблема не в доставка медь – ее можно вводить инъекционно и попадать в кровоток, обходя кишечник, но при распознавании состояния достаточно скоро после рождения, чтобы принимать добавки, чтобы предотвратить симптомы. К несчастью, обследование новорожденных Тестовые панели не включают Menkes. Большинство этих тестов по-прежнему основано на аналитическом методе, масс-спектрометрии, для обнаружения конкретных метаболитов. Но новый генный тест которая выявляет болезнь Менкеса сразу после (или даже до) родов, может скоро стать доступной.
На разработку медьсодержащих препаратов для лечения Менкеса ушло много лет, и они стали убедительной иллюстрацией того, о чем я часто писал: мифа о медицинском «прорыве». Большинство методов лечения, а также профилактические меры, такие как вакцины, обычно разрабатываются примерно 30 лет назад. «Эволюция» – более подходящий дескриптор, чем непосредственность, которую предполагает «прорыв».
История разработки гистидината меди (также известного как CuHis и CUTX-101 от фармацевтической компании Cyprium Therapeutics) для лечения невыносимой болезни Менкеса – это поиск на сайте ClinicalTrials.gov, который содержит всего 5 исследований. Для сравнения: 1320 записей всплывают о муковисцидозе, 829 – о серповидно-клеточной анемии и 2277 – о лейкемии, поражающей детей.
Все пять записей о болезни Менкеса на ClinicalTrials.gov взяты из Стивен Г. Калер, Доктор медицины, в Национальной детской больнице, и его коллеги. Одна запись содержит ссылки на 15 статей доктора Калера. Сгруппированные в хронологическом порядке, они прослеживают траекторию развития лечения, начиная с 1993 года. Серия случаев и клинических испытаний показывает, что лечение медью работает в разной степени, в зависимости от того, как рано вылечить мальчика и насколько серьезна его мутация. Многие мальчики в США с болезнью Менкеса участвовали в клинических испытаниях. Его отец сказал мне, что Лукас лечился, но стало слишком поздно, чтобы выздороветь.
Мутации и время
Разработка лечения болезни Менкеса – прекрасный пример процесса клинической науки.
Первым шагом было выяснение того, как идентифицировать мальчиков с Менкесом во время окна до появления симптомов. Поскольку уровни меди в крови при рождении совпадают с нормальными, исследователи использовали измененные соотношения уровней ключевых нейрохимических веществ в пуповинной крови для выявления пораженных новорожденных. (Тест, разработанный в 1993 году, оценивает уровни дофамина, норэпинефрина, дигидроксифенилуксусной кислоты и дигидроксифенилгликоля.)
Клинические испытания строятся на приближающемся одобрении препарата. Несколько основных моментов:
1995 г. Два родственных мальчика начали получать медь, один за несколько недель до рождения, а другой в возрасте 10 дней. Их мутация изменила только одну аминокислоту в белке, но в положении, достаточно критическом, чтобы нарушить транскрипцию ДНК в РНК, что привело к образованию мРНК пяти размеров без функционального белка. Несмотря на раннее лечение, у обоих мальчиков были серьезные неврологические нарушения, что свидетельствует о том, что замещение меди может работать только при умеренных мутациях. Ген огромен, поэтому возможно множество мутаций. Эти результаты привели к следующему этапу: тестирование замены меди у мальчиков с мягче мутации.
1996 г. Мальчику, у которого отсутствовала часть ДНК в некритической части гена, начали делать инъекции меди, когда ему было 8 дней. Его голова выросла до нормального размера, так как нейроны его мозга оказались в своих основных жировых оболочках. Он ходил в 14 месяцев, с нормальным развитием мозга. Что характерно, его сводный брат и двоюродный брат, унаследовавший ту же мутацию, но не получивший достаточно раннего диагноза и лечения, имел маленькие головы, дегенерацию мозга и аномальное развитие. Так что время, а также серьезность мутации имеют значение.
2008 г. В этой статье сообщается о 12 новорожденных с болезнью Менкеса, выявленных с помощью нейрохимических тестов и получивших раннее лечение. Их выживаемость при среднем последующем наблюдении в 4,6 года составила 92%, по сравнению с 13% на 1,8 года для 15 мальчиков с диагнозом. после симптомы начались и лечили позже. Двое из 12 пациентов с легкими мутациями, допускающими частичную ферментативную активность, имели нормальное развитие нервной системы и миелинизацию мозга, что подтверждает выводы 1996 года.
2014 г. Десять мальчиков, получивших раннее лечение, показали значительные улучшения как в малых, так и в больших движениях, в личном и социальном поведении, а также в овладении языком. Смертность к 3 годам среди мальчиков, получивших раннее лечение, составила 28,6%, так что это не идеально, но среди контрольной группы она составила 50%.
Данные по Кипру за 2021 год
Последняя часть истории о победе над болезнью Менкеса была представлена в виде плаката на Национальной конференции и выставке Американской академии педиатрии 2021 года 8 октября.
Киприум Терапевтический данные поразительны. Участники родились после 1999 г. и имели тяжелые мутации. Они получали препарат под кожу два раза в день до года, а после этого – ежедневно до 3 лет. Шестьдесят шесть мальчиков начали лечение в возрасте до 4 недель, а 35 – через 4 недели.
Медиана общей выживаемости пациентов, получавших лечение на раннем этапе, составила 177,1 месяца (чуть менее 15 лет), по сравнению с чуть более годами (16,1 месяца) для пациентов, получавших лечение в возрасте старше 4 недель. Тем не менее, пациенты, которых лечили позже, жили значительно дольше, чем 18 мальчиков, которых не лечили совсем.
Результаты настолько многообещающие, что к концу года компания может подать заявку на новый лекарственный препарат в FDA.
Так что слава исследователям, медицинским работникам и семьям, которые позволили своим сыновьям принять участие в борьбе с болезнью Менкеса. Надеюсь, что скоро еще одно редкое генетическое заболевание укусит пыль.