Во время странствий по замку Салазара Эшли снова похищают, и Леон отправляется на поиски. По пути ему приходится сражаться не только с мутировавшими жителями и монстрами покрупнее, но и с самим хозяином поместья. Вот только дочери президента у Салазара не оказывается, ее оперативно доставили на остров Саддлер.
Разделавшись с превратившемся в непонятно какое создание Салазаром, Кеннеди пытается понять, как добраться до необходимой локации. И тут ему на помощь приходит Ада Вонг, которая, вроде как, и не особо заинтересована в кооперации, но иногда проявляет к герою снисходительность.
Добравшись до Саддлера, Леон вступает в битву с местными чудовищами. Среди них оказываются и обычные люди, зараженные "лас плагас", и хорошо вооруженные охранники с пулеметами. А еще агент встречает новых противников - Регенератов, с которыми у Леона возникают серьезные проблемы.
Дело в том, что уничтожить Регенератов можно только одним способом - поразить выстрелами сразу нескольких паразитов, сидящих в теле монстра. Увидеть тварей можно только через инфракрасный прицел, благо, носители оказались медлительными, хоть и весьма живучими.
Как бы там ни было, Леону удается найти Эшли, однако здесь на арене появляется сам Саддлер. Как мы помним, в обоих героях сидят паразиты, которые позволяют главгаду контролировать их носителей, а потому Эшли покорно подчиняется, когда Саддлер приказывает ей следовать за собой. Леон пытался спасти девушку, но путь ему преградил Джек Краузер - старый знакомый, который сейчас заинтересован в том, чтобы возродить былую "Амбреллу".
Джек был опасным противником. Помимо боевых навыков, которым он обучался многие годы, мужик был способен превращать собственные конечности в опасное оружие, с помощью которого он пытался обезвредить Леона. Но Кеннеди, само собой, и не с такими противниками имел дело, а потому победа над крепким, хоть и слегка туповатым воякой была вопросом времени.
Продолжая поиски, Леон обнаруживает Эшли, а вместе с ней он находит специальный аппарат (кто бы сомневался, что такой существует), который позволяет освободиться от засевшего внутри него паразита. А после этого ему предстояло сразиться и с самим Саддлером, принявшим свою финальную форму, и тут на выручку снова приходит Ада. Она бросает Леону ракетницу, которая не оставляет главарю местных чудовищ ни единого шанса.
Казалось бы, хэппи енд, но нет - госпожа Вонг, приставив пистолет к виску Леона, напоминает нам о том, что она, вообще-то, работает на Альберта Вескера. Отобрав у героя образец вируса, девушка улетает с острова, попутно активировав систему самоуничтожения. Хорошо, что хитрая дамочка не захотела убивать Кеннеди - Ада выдала ему ключи от водного мотоцикла с симпатичным мишкой, на котором Леон с Эшли покидают локацию до момента, пока она не взлетела на воздух.
