Эпилепсия присутствует у 4% населения и считается одним из наиболее распространенных заболеваний головного мозга у детей. Современная медицина способна помочь таким пациентам лишь отчасти, поскольку примерно 20% из них не реагируют на специфическое лечение. Тем не менее в новой статье из журнала Nature Genetics говорится о недавно идентифицированных 69 различных генах, несущих соматические мутации мозга, о большинстве из которых ранее никогда не сообщалось. Ученые считают, что эта информация, полученная в ходе масштабного мультицентрового генетического исследования, может помочь диагностировать и лечить особенно стойкие формы эпилепсии.
Авторы сообщают, что в тех 20% случаях, которые оказываются устойчивыми к лечению, причина может крыться в участках поврежденной или аномальной ткани головного мозга, что объединяется в понятие «пороки развития коры головного мозга» или «malformations of cortical development» (MCD). Они приводят к разнообразной группе нарушений развития нервной системы. Подобные расстройства связаны с локальными «ошибками» в клеточной архитектуре коры, которые возникают в эмбриогенезе, когда формируется мозг.
Исследователям из Медицинской школы Калифорнийского университета в Сан-Диего и Детского института геномной медицины Рэди удалось, по их мнению, совершить значительный прорыв в понимании генетических причин MCD. Предыдущее исследование, проведенное под руководством Джозефа Глисона (Joseph G. Gleeson), показало, что способствующим фактором развития MCD был генетический соматический мозаицизм в сигнальном пути mTOR.
«У большинства пациентов диагноз остается не ясным, что затрудняет лечение. Мы провели тестирование на наличие скрытых мутаций, которые можно было обнаружить только путем значительного расширения когорты и совершенствования методов. Мы сотрудничали с множеством учреждений, чтобы разрешить технические и логистические проблемы, и теперь все паззлы мозаики встали на свои места, хоть на это и ушло 10 лет», — отмечает Джозеф Глисон.
Выявление генетических причин MCD – сложная задача, поскольку мутации остаются «скрытыми» в ткани головного мозга, которая удаляется при хирургической операции для лечения эпилепсии. Команда провела полногеномное исследование, используя современные алгоритмы, разработанные Сетью соматического мозаицизма мозга, которую поддерживают Национальные институты здравоохранения. Удалось собрать образцы 283 человек, перенесших операции по удалению патологически измененных участков головного мозга.
Команда идентифицировала 69 новых «слабых» генов с помощью интенсивного профилирования соматических мутаций. Оказалось, что эти гены участвуют в передаче сигналов кальция и синаптических функциях. Когда эти мутации воплощались в мышиной модели, у животных наблюдались аномалии, аналогичные тем, которые были у пациентов. Авторы исследования предполагают, что полученные результаты могут быть использованы для улучшения диагностики и разработки персонализированных методов лечения болезней, связанных с MCD.
Текст: Софья Королева
Comprehensive multi-omic profiling of somatic mutations in malformations of cortical development by Changuk Chung et al, Nature Genetics (2023).
DOI: 10.1038/s41588-022-01276-9