Шизофрения и наркомания - это хронические, психические расстройства со множеством осложнений, последствиями и различными потерями для отдельных людей и общества. Оба состояния связаны с плохой приверженностью к лечению и худшими исходами при наличии сопутствующего расстройства.
Некоторые симптомы шизофрении перекликаются с симптомами интоксикации, хронического употребления или отказа от алкоголя или других психоактивных веществ. Семейный анамнез и временная взаимосвязь симптомов могут помочь отличить пациентов только с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ (SUD), от сопутствующих шизофрении и SUD.
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ
Распространенность — Эпидемиологические исследования в целом показали, что распространенность расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (SUD), повышена у лиц с шизофренией по сравнению с населением в целом. В качестве примеров, в исследовании употребления психоактивных веществ среди 9142 человек с тяжелыми психотическими расстройствами, включая 5586 испытуемых с шизофренией или шизоаффективным расстройством, вероятность употребления никотина (курения), алкоголя, марихуаны и других наркотиков была выше (отношение шансов 3,5 к 4,6) у пациентов с психозом по сравнению с 10 195 непсихиатрическими контрольными группами. Показатели употребления психоактивных веществ варьировались в подгруппах в зависимости от возраста, пола, расы или этнической принадлежности. Наличие психотического расстройства еще больше увеличивало вероятность употребления психоактивных веществ в каждой подгруппе. По оценкам, пожизненная распространенность расстройств (DSM-IV-TR), связанных со злоупотреблением психоактивными веществами и зависимостью от психоактивных веществ среди пациентов с шизофренией, составляет от 47 до 59% в Соединенных Штатах по сравнению с 16 процентами в общей популяции.
Систематический обзор и мета-анализ 2018 года оценили показатели распространенности SUDs у пациентов с диагнозом шизофрения или первый эпизод психоза в 123 отчетах в период с 1990 по 2017 год. Распространенность любого употребления наркотиков составила 41,7%, за ними следуют любые запрещенные наркотики (27,5%), каннабис (26,2%), алкоголь (24,3%) и употребление стимуляторов (7,3%).
Различия между пациентами с шизофренией и обычным контролем в употреблении психоактивных веществ могут быть уменьшены, если принять во внимание последствия низкого социально-экономического статуса (распространенного среди пациентов с шизофренией). Высокие показатели одновременного возникновения также наблюдались на международном уровне (например, в Австралии, Швейцарии, Италии, Германии, Англии, Турции и Норвегии). Многие с этими сопутствующими расстройствами употребляли два или более вещества.
В эпидемиологическом исследовании "Зона охвата" в Соединенных Штатах 90% с шизофренией употребляли никотин. Другие вещества, употребляемые 94 бездомными субъектами с расстройством спектра шизофрении, ранжированными по распространенности, включали:
●Каннабис – 37%
●Алкоголь – 34%
●Кокаин – 31%
●Амфетамины – 12%
●Опиоиды – 12%
●Галлюциногены – 4%
●Седативные средства – 3%
И наоборот, также была изучена распространенность шизофрении среди пациентов с SUD. Например, в выборке из 22 615 человек, проходивших лечение от расстройств, связанных с употреблением запрещенных наркотиков в Чили, распространенность шизофрении и связанных с ней расстройств составила 1,1% у лиц с расстройствами, связанными с употреблением кокаина, но 5,2% у лиц с расстройствами, связанными с употреблением каннабиса.
Дополнительная информация об использовании конкретных веществ пациентами с шизофренией описана ниже:
● Никотин – был наиболее часто употребляемым веществом среди лиц с шизофренией в Соединенных Штатах за всю их жизнь в Соединенных Штатах. Метаанализ 42 исследований, посвященных курению табака среди пациентов с шизофренией, выявил среднюю распространенность в 61%. В отличие от населения Соединенных Штатов в целом, курение табака среди лиц, страдающих шизофренией, за последние десятилетия не сократилось. Люди с шизофренией дополнительно выкуривают больше сигарет с более многочисленными и глубокими затяжками .
● Алкоголь – Очевидное снижение числа расстройств, связанных с употреблением алкоголя, у пациентов с шизофренией в 1990-х и 2000-х годах было связано с внедрением более строгих критериев для расстройства в более поздних изданиях DSM через DSM-IV-TR.
● Каннабис – С началом снижения числа расстройств, связанных с употреблением алкоголя, в 1990-х годах каннабис обогнал алкоголь в качестве следующего по частоте злоупотребления вещества после никотина в этой популяции. Метаанализ 35 исследований с участием 16 стран показал, что медиана пожизненного употребления каннабиса у лиц с шизофренией составляет 27%. Однако медиана распространенности шизофрении у пациентов в возрасте до 30 лет в течение всей жизни составила 45%, а при первом эпизоде психоза сообщалось о показателях, достигающих 53%.
● Стимуляторы – Метаанализ 64 эпидемиологических исследований пациентов с психозом выявил общую распространенность расстройства, связанного с употреблением стимуляторов, в 8,9%. Среди 9002 пациентов, которым был поставлен диагноз шизофрения в ходе исследования национального реестра пациентов в Норвегии, 7,6% имели пятилетнюю распространенность расстройства, связанного с употреблением стимуляторов. Оценки расстройств, связанных с употреблением стимуляторов, широко варьировались в зависимости от исследуемой страны, клинических условий, распространенности сопутствующего употребления каннабиса, частоты аффективных психозов и использования биологических анализов для подтверждения употребления стимуляторов. Тип используемых стимуляторов отражал стимуляторы, популярные среди населения исследуемой страны в целом (например, кокаин в Соединенных Штатах и амфетамины в Австралии), что привело авторов к предположению, что люди с психозом находятся под влиянием тех же социально-экономических факторов употребления наркотиков и выбора, что и другие члены их сообществ.
В ходе эпидемиологического исследования 1990-х годов в Соединенных Штатах было обнаружено, что примерно у 15% пациентов с шизофренией сопутствующее употребление кокаина. Более недавнее исследование эффективности клинических антипсихотических испытаний показало, что из 1432 пациентов с хронической шизофренией 36% сообщили об употреблении кокаина в Соединенных Штатах. Пациенты с сопутствующим расстройством, связанным с употреблением кокаина, имели более низкую общую активность по сравнению с пациентами с сопутствующим расстройством, связанным с употреблением вещества, отличного от кокаина.
● Опиоиды – Изучение сопутствующей шизофрении и злоупотребления опиоидами было ограниченным, и были получены данные о в целом низких показателях распространенности:
• Ретроспективное исследование медицинских карт 146 финских пациентов с шизофренией выявило распространенность употребления опиоидов в 4,1%.
• В исследовании 219 пациентов с опиоидной зависимостью в Германии только двое (1%) соответствовали критериям шизофрении [29].
• Исследование 75 пациентов с опиоидной зависимостью в Нью-Йорке показало, что восемь (11 процентов) сообщили о симптомах, соответствующих шизофрении.
• Исследование 1437 пациентов с шизофренией в центрах лечения наркомании по всей территории Соединенных Штатов показало, что 5,1% сообщили о проблемах с героином, а 7,2% сообщили о проблемах с негероиновыми опиатами. Меньшая доля пациентов с шизофренией имела проблемы с опиатами по сравнению с пациентами с депрессией или биполярным расстройством или другими веществами.
• Исследование показало, что более 6% из выборки из 312 умерших от передозировки опиоидов получили диагноз, связанный с шизофренией, в течение 36 месяцев до их смерти.
● Седативные / снотворные средства – появляется все больше данных о доле лиц с шизофренией, страдающих расстройством, связанным с употреблением седативных/ снотворных средств. В качестве примеров:
• Проведенный в 2015 году опрос 9002 пациентов с диагнозом шизофрения в национальном реестре пациентов Норвегии показал, что 3,3% имели пятилетнюю распространенность расстройства, связанного с употреблением седативных средств.
• Среди 1432 пациентов с шизофренией, участвовавших в клинических антипсихотических испытаниях эффективности вмешательства, 13,7% получали анксиолитические препараты, а 11,2% - седативные/снотворные средства.
• В опросе бездомных с расстройствами шизофренического спектра, проведенном в 2017 году, 3% сообщили об употреблении седативных транквилизаторов в год, предшествующий обследованию.
Седативные / снотворные средства широко назначаются пациентам с шизофренией в качестве сопутствующих препаратов, направленных на возбуждение, тревогу и бессонницу, даже несмотря на то, что сообщалось о высоком потенциале злоупотребления ими, риске сонливости, притупления эмоций, острых когнитивных нарушений, повышенном риске зависимости и абстиненции, а также повышенной смертности в комбинации с нейролептиками.
● Галлюциногены/психоделики – Хотя имеются ограниченные данные о масштабах злоупотребления психоделическими препаратами среди пациентов с шизофренией или подверженных риску ее развития, популяризация рекреационного и терапевтического использования этих препаратов, а также одобрение лечения депрессии кетамином и его аналогами, вероятно, приведут к растущая озабоченность по поводу неправильного использования.
Факторы риска — Исследования показывают, что пациенты с шизофренией и одним или несколькими из следующих факторов риска с большей вероятностью будут иметь сопутствующую зависимость от психоактивных веществ:
●Младший ребенок
●Мужчина
●Бездомный
●Заключенный в тюрьму
●Городской житель
Частое употребление каннабиса, особенно в раннем возрасте, по-видимому, является важным фактором риска, связанным с развитием шизофрении.
ПАТОГЕНЕЗ
Этиологические теории — Причины сопутствующей патологии между шизофренией и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ (SUD), неизвестны. Этиологические теории можно разделить на четыре группы: общие факторы, вторичный SUD, вторичное психическое расстройство и двунаправленные модели. Эти модели различаются по степени подтверждающих доказательств и не являются взаимоисключающими. В любом индивидуальном случае более чем один механизм может способствовать развитию сопутствующей патологии.
● Общие факторы – эта концепция предполагает, что сопутствующая патология является результатом факторов риска, общих для обоих расстройств. Было высказано предположение, что общая генетическая уязвимость лежит в основе нарушения регуляции при шизофрении и злоупотреблении психоактивными веществами. В качестве примеров:
• Было высказано предположение, что связь между шизофренией и употреблением каннабиса обусловлена общей генетической предрасположенностью.
• Исследование 2017 года, посвященное изучению сопутствующего риска в реестрах SUD, выявило сильную связь между любым диагнозом SUD и оценкой полигенного риска шизофрении.
• Общегеномные ассоциативные исследования (GWAS) выявили однонуклеотидные полиморфизмы в гене CHRNA5 человека, кодирующем субъединицу альфа-5 nAChR, которые повышают риск как курения, так и шизофрении.
•Нарушение выработки миелина также изучалось как возможный предшественник обоих расстройств.
В дополнение к генетическому риску или в качестве альтернативы ему, нарушения окружающей среды в раннем возрасте могут вызвать дисфункцию развития в общих нейронных цепях (например, мезокортикальной лимбической дофаминовой системе), лежащую в основе обоих расстройств.
“Гипотеза первичной зависимости” предполагает, что и шизофрения, и SUD происходят из общей патофизиологии. Клинические и доклинические данные свидетельствуют о том, что повышенная распространенность SUD может быть результатом невропатологии, лежащей в основе шизофрении, нарушающей схемы вознаграждения мозга. Нарушения развития в гиппокампе и префронтальной коре головного мозга могут способствовать как симптомам шизофрении, так и уязвимости к SUD. Гиппокамп и префронтальная кора обеспечивают тормозящий контроль над поведением, опосредованным дофамином, посредством взаимодействия с прилежащим ядром. При шизофрении нарушения в гиппокампально-префронтальной регуляции активности дофамина в прилежащем ядре могут привести к повышенной чувствительности к стимулированному лекарствами высвобождению дофамина, способствуя положительным подкрепляющим эффектам лекарственного вознаграждения и снижая контроль над подавлением поведения, связанного с поиском наркотиков.
Исследования также были сосредоточены на распространенных аберрациях в когнитивно-исполнительной функции, связанных со специфическими нейронными цепями, как причинных у пациентов с шизофренией и SUD, которые могут быть результатом генетических факторов и / или факторов окружающей среды. Данные о нейропсихологических показателях, объеме серого вещества и функциональной активации мозга указывают на трансдиагностические дефекты в нейросхемах, лежащих в основе общей способности к когнитивному контролю. Нарушения в сетях, обеспечивающих адаптивное и гибкое познание, могут сделать пациентов уязвимыми к широкому спектру психопатологий. В качестве примера, в метаанализе исследований, включающих задачи когнитивного контроля при расстройствах оси I, трансдиагностический паттерн аберрантной активации мозга наблюдался в областях, соответствующих сети множественных запросов, включая левую префронтальную кору (от премоторной до средне-дорсолатеральной префронтальной коры), правый островок, простирающийся до вентролатеральной префронтальная кора, правая внутрипариетальная борозда, передняя средняя поясная извилина/пресупплементарная моторная кора и переднее дорсальное скопление передней поясной извилины (а также островок).
Любая теория причинно-следственной связи сопутствующей патологии должна учитывать и корректировать смешивающий или способствующий эффект общих демографических и социально-экономических факторов риска (гипотеза кумулятивного риска). Существует множество доказательств того, что шизофрения чаще диагностируется среди обездоленных, меньшинств и низших социально-экономических групп, которые также склонны к более высокому уровню употребления психоактивных веществ и большей резистентности к лечению зависимости. Сравнение пациентов с шизофренией с населением в целом без учета демографических и социально-экономических факторов может ввести в заблуждение. Как правило, было обнаружено, что люди с шизофренией употребляют вещества, которые легкодоступны в их сообществах. В исследовании, в котором сравнивались 97 курильщиков с серьезными психическими заболеваниями (69% - шизофрения / шизоаффективное расстройство) и контрольной группой, основными причинами курения были желание расслабиться и справиться со стрессом и скукой, которые были связаны с социальными и экономическими недостатками.
● Вторичное психическое расстройство – эта модель утверждает, что SUD провоцирует психические расстройства у генетически предрасположенных индивидуумов (гипотеза диатеза-стресса или двух попаданий). Ретроспективные исследования сообщают о неоднозначных результатах относительно временной взаимосвязи между расстройствами, но более поздние данные, по-видимому, подтверждают повышенную распространенность SUD среди молодежи, подверженной риску развития шизофрении.
Наиболее убедительным доказательством в пользу этой модели являются данные о дозозависимой связи между употреблением каннабиса и последующим началом шизофрении. Значимость этих результатов остается спорной, и причинная роль не была доказана. У подавляющего большинства потребителей каннабиса не развивается шизофрения, и не все, у кого диагностирована шизофрения, подвергались воздействию каннабиса.
Аналогичные результаты были получены и с другими веществами. В отчете о психозе, вызванном амфетамином, было обнаружено, что 25 процентов пациентов в течение нескольких лет переходили в более хронический психоз, у некоторых пациентов диагностировался как шизофрения. Общенациональный опрос на Тайване показал, что предыдущий диагноз синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) и лечение метилфенидатом были значимыми предикторами последующих психотических расстройств. Подгруппа пациентов с СДВГ, у которых был обнаружен аллель риска развития шизофрении (при rs1602565) в ходе общегеномного ассоциативного анализа, может быть более склонна к развитию психоза в долгосрочных последующих исследованиях с использованием психостимуляторов.
Проведенный в 2017 году опрос реестров пациентов в Дании показал, что диагноз злоупотребления любыми психоактивными веществами увеличивает риск развития шизофрении, причем каннабис и алкоголь демонстрируют самую сильную связь с поправкой на злоупотребление полинаркотиками. Однако диагнозы злоупотребления галлюциногенами были связаны с самым высоким риском развития шизофрении в нескорректированных анализах и самой высокой долей диагнозов шизофрении по сравнению с другими веществами. Напротив, опрос, основанный на самоотчетах людей, взятых из ежегодного Национального обследования употребления наркотиков и здоровья в Соединенных Штатах, показал, что психоделики не связаны с проблемами психического здоровья или суицидальностью, но эти выводы были оспорены и впоследствии изменены из-за смешивающего эффекта полинаркотического злоупотребления в многие потребители психоделиков. Исследование хронических лиц, злоупотребляющих кетамином, проведенное в 2018 году, показало, что у 23 (31%) из 74 таких пациентов развились стойкие психотические симптомы с более высокой оценкой симптомов и нарушениями в решении пространственных задач и вербальной памяти, аналогичными пациентам с шизофренией. Учитывая появление генов риска развития шизофрении, связанных с глутаматной синаптической сигнализацией, исследование повышает вероятность того, что хроническое злоупотребление кетамином может выявить скрытую уязвимость к шизофрении.
Исследование 2017 года с использованием генетических вариантов, связанных с началом курения, полученных из общегеномных баз данных ассоциаций, обобщило прошлые данные о начале курения как предикторе шизофрении, но не смогло предоставить статистически значимых доказательств причинно-следственного влияния статуса курения на риск развития шизофрении.
● Вторичное употребление психоактивных веществ – эта модель также известна как “гипотеза самолечения”, предполагающая, что люди с шизофренией употребляют вещества для уменьшения своих симптомов или для противодействия вторичным побочным эффектам лечения антипсихотическими препаратами. В качестве примеров:
• Пациенты с шизофренией могут использовать стимуляторы для устранения негативных симптомов или подавленного настроения. Накапливающиеся данные подтверждают идею о том, что никотин, получаемый при курении табака, влияет на несколько нейромедиаторных систем, включая дофамин, и что определенные нейрокогнитивные нарушения при шизофрении, связанные с нейромедиаторами (например, время реакции, пространственная рабочая память, устойчивое внимание), улучшаются после приема никотина.
• Было обнаружено, что углеводороды, полученные при курении табака (не связанные с потреблением никотина как такового), индуцируют метаболизм и снижают уровни антипсихотических препаратов в плазме крови, тем самым уменьшая побочные эффекты этих препаратов.
• Некоторые пациенты с шизофренией могут злоупотреблять бензодиазепинами для нормализации обработки социальной информации и уменьшения тревоги, связанной с гамкергическими нарушениями, как показано в исследовании, сравнивающем реакции функциональной магнитно-резонансной томографии на прием лоразепама у пациентов с шизофренией и контрольной группы.
Однако большинство исследований не подтверждают эту гипотезу. Вещества, используемые отдельными лицами, различаются и, по-видимому, мотивируются несколькими факторами в дополнение к симптомам конкретного человека. Наблюдения о том, что злоупотребление психоактивными веществами предшествует возникновению психоза или лечению нейролептиками в 14-69% случаев шизофрении, еще больше опровергают эту гипотезу.
● Двунаправленный – эта модель предполагает, что наличие либо психического расстройства, либо SUD может способствовать развитию другого взаимно усиливающим образом с течением времени. Эта модель в значительной степени теоретична и не имеет подтверждающих данных исследований.
Нейробиология — Дофаминергическая и глутаматергическая системы вовлечены в этиологию шизофрении. Постулируется дефицит в опосредованных дофамином мезокортиколимбических цепях вознаграждения головного мозга у людей с шизофренией. Считается, что вещества, которыми злоупотребляют, устраняют этот дефицит. Наркотики, такие как никотин, алкоголь и кокаин, могут усиливать пути вознаграждения мозга за счет повышения уровня дофамина в прилежащем ядре лимбической системы. Конкретным примером является кокаин, который блокирует транспортер дофамина от обратного захвата дофамина, тем самым увеличивая количество дофамина в синапсе, доступного для связывания с постсинаптическими дофаминовыми рецепторами и активации их. Другим примером является никотин, который большая часть людей с шизофренией получает от курения табака и который влияет на дофаминовый путь вознаграждения путем связывания с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами в среднем мозге. Эти нейроны проецируются из вентральной тегментальной области в прилежащее ядро, где высвобождение дофамина приводит к переживанию вознаграждения, способствуя импульсивному, вызывающему привыкание поведению.
Дефицит дофаминергической нейротрансмиссии в мезолимбических областях и переднем полосатом теле может привести к возникновению тяги, что делает пациентов с шизофренией уязвимыми к зависимости. SUD может изменять обнаружение сигналов, улучшая негативные эффекты шизофрении в целом, даже при отсутствии антипсихотических препаратов.
Сниженная нейротрансмиссия дофамина в префронтальную кору головного мозга может способствовать негативным симптомам шизофрении. Кроме того, дефицит дофамина в префронтальной коре, связанный с повторным воздействием наркотиков, может нарушать способность этой области модулировать высвобождение дофамина в прилежащем ядре, что объясняет снижение чувствительности к вознаграждениям у пациентов с хронической зависимостью и их попытки компенсировать этот дефицит путем компульсивного употребления наркотиков.
Несколько гипотез и связанных с ними исследований касаются конкретных веществ:
● Никотин – Одним из когнитивных нарушений при шизофрении является зрительно-пространственная память. Гипофункция кортикального дофамина в гиппокампе при шизофрении приводит к нарушению работоспособности зрительно-пространственной рабочей памяти. Никотин, получаемый при курении табака, воздействует на префронтальную кору головного мозга посредством активации никотином высвобождения дофамина, что приводит к временному улучшению выполнения задач и внимания.
Данные, полученные на животных моделях, согласуются с гипотезой самолечения (т.е. о том, что пациенты с шизофренией курят табак отчасти из-за благотворного воздействия никотина на когнитивные способности). Эти исследования показали, что агонистическая активность никотиновых агентов на рецепторе альфа-7 ацетилхолина в гиппокампе и передней поясной извилине корректирует нарушения зрительно-пространственной памяти, сенсомоторные нарушения стробирования, социальные аномалии и изменения в высвобождении полосатого дофамина, которые были продемонстрированы на генетических и трансгенных моделях шизофрении у грызунов.
Систематический обзор литературы 2016 года, содержащий данные исследований как на животных, так и на людях, подтвердил доказательства того, что никотин, полученный в результате курения, может быть использован для нормализации (гипотеза самолечения) генетически обусловленных нарушений сенсорного стробирования и когнитивной обработки из-за нарушения регуляции альфа-7 и альфа-4 бета-2 субъединиц, содержащих никотиновые рецепторы. Однако были также приведены альтернативные доказательства, подтверждающие концепцию о том, что дисфункция никотиновых рецепторов ухудшает дофаминзависимые схемы вознаграждения, что объясняет как негативные, так и депрессивные симптомы при шизофрении и предрасполагает к заядлому курению (гипотеза общей уязвимости). Это может объяснить признаки раннего, преморбидного поведения при курении, которое само по себе может способствовать проявлению и раннему началу шизофрении.
GWAS выявила однонуклеотидные полиморфизмы в гене CHRNA5 человека, кодирующем субъединицу альфа-5 nAChR, которые повышают риск как курения, так и шизофрении. В исследовании на мышах с измененной функцией гена альфа-5 nAChR, что привело к изменению когнитивной активности, напоминающей дефицит гипофронтальности, наблюдаемый при шизофрении и наркомании, хроническое введение никотина обратило вспять нейрокогнитивный поведенческий дефицит в социальном взаимодействии и сенсомоторных задачах управления, оказав некоторую поддержку самолечению путем потребления сигарет.
Дальнейшие нарушения в цепях вознаграждения мозга, отвечающих за риск курения, были выявлены с помощью функционального магнитно-резонансного воображения в исследовании, показавшем повышенную активацию двусторонней вентромедиальной префронтальной коры, основной области системы вознаграждения мозга, вызванную сигналами аппетита к сигарете у 18 курильщиков с шизофренией по сравнению с 24 курильщиками контрольной группы.
● Каннабис – на животных моделях было показано, что каннабиноиды модулируют высвобождение нейромедиаторов, участвующих в психозе, включая дофамин и гамма-аминомасляную кислоту, активируя рецепторы каннабиноида-1 (CB1). Доклинические данные свидетельствуют о том, что CB1-опосредованное повышение мезолимбической дофаминергической активности может объяснить положительные психотические симптомы, вызванные тетрагидроканнабинолом. Либо слишком большая, либо слишком малая дофаминергическая активность в префронтальной коре связана с когнитивными функциями, связанными с префронтальной корой, что приводит к колоколообразной зависимости между уровнем дофамина и эффективностью рабочей памяти. Сообщалось, что системное введение каннабиноидов крысе увеличивает высвобождение или оборот дофамина в префронтальной коре головного мозга и может объяснять способность каннабиноидов вызывать острый дефицит когнитивных функций, связанных с префронтальной корой, таких как рабочая память и внимание. Считается, что взаимодействие каннабиноидных и дофаминовых рецепторов в префронтальной коре, вентральной тегментальной области и миндалине связано с эмоционально-ассоциативными трудностями в обучении как при SUD, так и при шизофрении. Каннабиноиды также могут вызывать психоз и когнитивные нарушения путем воздействия на гамма-аминомасляную кислоту-эргические системы и глутаматергические системы. Каннабидиол, еще одно соединение, содержащееся в каннабисе, может компенсировать многие из этих эффектов.
Эндоканнабиноидная система имеет решающее значение для ряда процессов развития нервной системы, которые включают удлинение аксонов, нейрогенез, созревание нейронов, спецификацию нейронов, формирование глии и миграцию нейронов. Эти процессы могут иметь отношение к гипотезе развития нервной системы при шизофрении. Нарушения эндоканнабиноидной системы в быстро меняющемся мозге, как это имеет место в подростковом возрасте, могут иметь далеко идущие последствия. Гипертрофия гиппокампа была связана с употреблением каннабиса подростками. Сообщалось об увеличении плотности серого вещества в других лимбических подкорковых структурах, что может отражать вызванные каннабисом изменения в арборизации. Сниженная целостность белого вещества была выявлена у подростков, употребляющих каннабис, и, по-видимому, коррелирует с нарушением нейрокогнитивного функционирования.
Хотя воздействие на нейромедиаторные системы может частично объяснять способность каннабиноидов вызывать положительные, отрицательные и когнитивные симптомы, механизмы, лежащие в основе связи между хроническим употреблением каннабиса и психотическими расстройствами, такими как шизофрения, остаются плохо изученными. Было высказано предположение, что генетические факторы могут повышать уязвимость к психозу после употребления каннабиса. Предварительные данные исследований генов-кандидатов выявили ряд специфических вариантов генов, которые могут взаимодействовать с каннабисом, повышая риск развития психотического расстройства. Исследования выявили полиморфизмы катехол-О-метилтрансферазы, других дофаминергических генов (например, AKT1, рецептор дофамина D2), CNR1 (ген, кодирующий CB1), нейротрофического фактора головного мозга и различных других. Однако эти исследования ассоциации генов не смогли показать последовательных ассоциаций с употреблением каннабиса и психозом.
Общегеномные ассоциативные исследования (GWAS) могут лучше установить, связано ли хроническое употребление каннабиса причинно с психотическими расстройствами, такими как шизофрения. Двунаправленная менделевская рандомизация с двумя выборками была использована для исследования причинно-следственной связи между любой историей пожизненного употребления каннабиса и шизофренией с использованием GWAS по шизофрении (n = 36 989) и GWAS любого пожизненного употребления каннабиса (n = 32 330). Были объединены однонуклеотидные полиморфизмы, связанные с употреблением каннабиса и шизофренией. Были найдены некоторые доказательства в поддержку гипотезы о том, что любое пожизненное употребление каннабиса может увеличить риск развития шизофрении, но эффект оказался незначительным.
Напротив, были обнаружены убедительные доказательства того, что риск развития шизофрении увеличивает риск употребления каннабиса. Двунаправленная менделевская рандомизация с двумя выборками была использована для изучения причинно-следственной связи между употреблением каннабиса и шизофренией и наоборот. Были обнаружены слабые, несущественные доказательства случайного влияния любого пожизненного употребления каннабиса на риск шизофрении и гораздо более веские доказательства причинно-положительного влияния риска шизофрении на любое пожизненное употребление каннабиса. Менделевская рандомизация была использована в исследовании, в котором были получены убедительные доказательства гипотезы о том, что употребление каннабиса причинно связано с риском развития шизофрении (причинно-следственная связь в другом направлении не проверялась). Используя генетические данные и применяя популяционные оценки, употребление каннабиса было связано с повышенным риском развития шизофрении на 37%.
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Употребление психоактивных веществ может первоначально вызвать эйфорию или замешательство, которые могут имитировать или скрывать симптомы шизофрении и социальной фрустрации, способствуя тем самым продолжению употребления. Однако при хроническом употреблении вещества могут усугублять симптомы шизофрении и приводить к неэффективности лечения и более частым острым психотическим эпизодам. Неблагоприятное воздействие продолжающегося употребления психоактивных веществ на контроль психотических симптомов может отражать прямые психоактивные эффекты самих веществ, фармакокинетические эффекты на уровни нейролептиков в плазме крови или плохую приверженность лечению.
Пациенты с шизофренией, одновременно употребляющие психоактивные вещества, имеют более высокую частоту положительных симптомов по сравнению с пациентами с шизофренией, но не употребляющими психоактивные вещества, и более высокий уровень насилия. Метаанализ 22 исследований, в которых сравнивались пациенты с психотическими расстройствами, которые одновременно употребляли или не употребляли психоактивные вещества, показал, что у потребителей психоактивных веществ была большая выраженность положительных симптомов по сравнению с теми, кто их не употреблял, но они не различались по негативным симптомам, депрессивным симптомам, суицидальным мыслям или количеству госпитализаций. Возможно, что эти выводы были искажены социально-демографическими характеристиками выборок (более молодой возраст и больше мужчин среди потребителей психоактивных веществ). Этот, а также последующий мета-анализ также показали, что одновременное употребление психоактивных веществ является фактором риска насилия среди пациентов с психотическими расстройствами. При анализе данных исследования эффективности клинических антипсихотических испытаний вмешательств у пациентов с шизофренией с сопутствующим употреблением психоактивных веществ наблюдалась более общая психопатология, включая более выраженные депрессивные симптомы и более низкое качество жизни, по сравнению с теми, кто их не употреблял.
Исследования у пациентов с шизофренией и расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ (SUD), выявили множество типов когнитивных нарушений. В исследовании, проведенном в 2017 году, 50 пациентов с двойным диагнозом продемонстрировали низкую эффективность исполнительных функций при переключении задач, планировании и решении проблем. Те, у кого были попытки самоубийства, продемонстрировали еще худшие проблемы с навыками решения проблем и принятия решений по сравнению с теми, кто не предпринимал попыток. Дефекты исполнительной функции были связаны с преморбидным коэффициентом интеллекта, продолжительностью, тяжестью, месяцами воздержания и рецидивами SUD, глобальным функционированием и негативными симптомами. Также была обнаружена взаимосвязь между текущим риском самоубийства и родственниками первой степени с SUD, пониманием пациента и положительными симптомами. В отдельном систематическом обзоре пациенты с шизофренией и SUD показали меньший тормозящий контроль, но изменяющиеся способности к переключению при нейропсихологическом тестировании по сравнению с пациентами только с шизофренией.
Аномалии в функционировании сети заметности, которая зависит от структур мозга, вовлеченных в кортико-стриато-таламо-кортикальную петлю, и вовлечена в нарушения когнитивного контроля и саморегуляции, также привлекают все большее внимание как общее звено, лежащее в основе шизофрении и SUD.
Более разнородные результаты были представлены в систематическом обзоре литературы по структурной и функциональной нейровизуализации 2017 года, в котором сравнивались пациенты с шизофренией и SUD, только шизофрения, только SUD и здоровая контрольная группа. В большинстве исследований как у пациентов с шизофренией, так и без SUD, нарушения были более выраженными, чем у здоровых контрольных групп или пациентов с SUD. Пациенты с шизофренией с SUD первоначально демонстрировали лучшее нейрокогнитивное функционирование в течение первых лет болезни по сравнению с теми, у кого не было SUD, но через пять лет в первой группе наблюдалось значительное прогрессирующее увеличение изменений и ухудшений в мозге.
Отдельные классы веществ связаны с различными проявлениями у пациентов с шизофренией, употребляющих психоактивные вещества:
● Никотин – Было обнаружено, что пациенты с шизофренией, заядлые курильщики табака, испытывают усиление галлюцинаций и бреда (положительные симптомы), но уменьшение негативных симптомов по сравнению с некурящими и легкими курильщиками.
● Алкоголь – Было показано, что пациенты с шизофренией и сопутствующим злоупотреблением алкоголем DSM-IV-TR/зависимостью от него имеют:
•Большая выраженность депрессивных симптомов и галлюцинаций, чем у пациентов с шизофренией без злоупотребления алкоголем/зависимости.
• Нарушение когнитивных функций, выходящее за рамки того, что связано с шизофренией – нарушения включают дефицит в решении проблем и трудности с сохранением и использованием рекомендаций по лечению.
● Каннабис – Многочисленные исследования показали, что пациенты, у которых развивается шизофрения после употребления каннабиса, проявляют более серьезные положительные симптомы и меньше негативных симптомов по сравнению с пациентами, не употребляющими каннабис. Однако не во всех отчетах были воспроизведены эти выводы, и все исследования ограничены их дизайном поперечного сечения. Вопреки ожиданиям, в значительном количестве исследований сообщалось, что пациенты с шизофренией, употребляющие каннабис, демонстрировали лучшие когнитивные показатели, чем те, кто его не употреблял. Одно из объяснений, предложенных для объяснения этого, заключается в том, что лучшие когнитивные показатели могут быть обусловлены подгруппой людей с менее выраженными когнитивными нарушениями, у которых психоз развился только после относительно раннего начала употребления каннабиса.
● Стимуляторы – Сопутствующее расстройство, связанное с употреблением кокаина, и шизофрения связаны с более выраженными депрессивными симптомами и ухудшением памяти по сравнению с пациентами с шизофренией без расстройства, связанного с употреблением кокаина. Стимуляторы могут усугублять психоз у пациентов с шизофренией; например, в ретроспективном опросе 347 пациентов с шизофренией в Австралии была обнаружена значительно более высокая распространенность галлюцинаций, бреда преследования, наплыва мыслей, дисфории и ангедонии среди 32 процентов пациентов с шизофренией, которые употребляли амфетамины в прошлом году.
● Галлюциногены/психоделики – В исследовании 80 пациентов с шизофренией, ранее употреблявших N,N-диэтилизергамид (ЛСД), у 37 (46%) развилось персистирующее расстройство восприятия. Пациенты с сохраняющимися перцептивными симптомами также с большей вероятностью испытывали “плохие поездки”, но проявляли меньше негативных симптомов и общей психопатологии. В ранних открытых, анекдотических исследованиях с использованием ЛСД при лечении шизофрении сообщалось либо об отсутствии пользы, либо о значительном ухудшении симптомов.
Несколько исследований были направлены на выявление клинических особенностей, отличающих первичные психозы от психозов, вызванных стимуляторами:
● В исследовании употребления кокаина и психозов пациенты с психозом, вызванным кокаином, с большей вероятностью имели предыдущее тюремное заключение и зрительные галлюцинации, тогда как психозы, которые считались независимыми от употребления кокаина, были связаны с грандиозным бредом и неорганизованной речью. Полученная в результате модель предсказала диагноз пожизненного психоза, вызванного кокаином, с чувствительностью 80,3% и специфичностью 78,2%.
● Обзор литературы выявил сходство в симптомах и когнитивных функциях между пациентами с психозом, вызванным амфетамином, и первичным психозом, за исключением ярких зрительных галлюцинаций в первой группе.
● В попытке отличить психоз, связанный с метамфетамином, от шизофрении на основе визуализации мозговой дисфункции, 21 пациента с амфетаминовым психозом сравнивали с 14 пациентами с шизофренией и 21 контрольной группой с использованием ближней инфракрасной спектроскопии во время выполнения ингибирующей задачи. Обе группы пациентов показали общие результаты снижения активации в двусторонней вентролатеральной префронтальной коре, но только в группе, принимавшей метамфетамин, наблюдалась сниженная активация в лобнополярной префронтальной коре, что соответствовало ухудшению выполнения задач.
● В исследовании 2018 года, в котором приняли участие 109 пациентов, электроэнцефалограммы использовались для измерения соотношения дельта- и альфа-активности в качестве эффективного нейрофизиологического биомаркера психоза и для определения различий между шизофренией, биполярным расстройством, психозом, вызванным метамфетамином, и контрольной группой. Результаты включали более высокую дельта/ альфа-частотную активность у пациентов с шизофренией и метамфетаминовым психозом, чем в контрольной группе, и исследователи пришли к выводу, что паттерн реакции в разных областях мозга и условия выполнения задач подтверждают участие таламо-кортикальных механизмов в психотических расстройствах и могут обеспечить полезный нейрофизиологический биомаркер для определения психотических расстройств.
Пациенты с расстройством, связанным с употреблением психоактивных веществ средней и тяжелой степени (SUD), имеют более ранний возраст начала шизофрении, чем пациенты без SUD который может либо предшествовать шизофрении, либо развиваться после нее. В исследовании 262 пациентов с первым эпизодом шизофрении в Европе и Северной Америке 37% пациентов имели преморбидный анамнез DSM-IV SUD. Исследование 404 пациентов с первым эпизодом шизофрении показало, что 51,7% уже соответствовали критериям пожизненного расстройства, связанного с употреблением алкоголя или наркотиков.
Эффекты шизофрении и SUD являются двунаправленными. SUD ухудшает течение шизофрении, а шизофрения усугубляет течение зависимостей. Хотя пациенты с шизофренией могут употреблять меньше наркотиков и алкоголя, чем пациенты SUD без шизофрении, они могут страдать от более неблагоприятных последствий воздействия употребления психоактивных веществ на симптомы, течение и лечение их психического расстройства.
Клинические и психосоциальные исходы — Было обнаружено, что у пациентов с шизофренией и сопутствующей зависимостью от ПАВ, по сравнению с пациентами только с шизофренией, наблюдается более высокая частота отказа от лечения и неблагоприятных жизненных событий, включая:
● Сопутствующая медицинская патология
● Госпитализация и более длительное пребывание в больнице
●Потеря жилья
●Безработица
●Насилие
●Аресты/лишение свободы
● Более ранний и более высокий уровень смертности
●Самоубийство
В качестве примеров:
Сопутствующие заболевания — было обнаружено, что у пациентов с шизофренией и сопутствующим SUD более высокие показатели заболеваемости туберкулезом, ВИЧ, гепатитом В, гепатитом С и заболеваниями, передающимися половым путем, по сравнению с пациентами только с шизофренией. У них больше заболеваний, связанных с курением, таких как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и сердечно-сосудистые заболевания. Было обнаружено, что частота ХОБЛ у пациентов с шизофренией и сопутствующей зависимостью составляет 22,6% по сравнению с 7,6% в общей популяции. Пациенты с шизофренией имеют высокие показатели многочисленных сердечных факторов риска (курение, ожирение, диабет, гипертония, гиперлипидемия) по сравнению с населением в целом. SUD также ассоциируется с повышенными показателями этих факторов риска.
Более высокие показатели сопутствующей патологии, бездомности и повторной госпитализации способствуют увеличению медицинских расходов, более ранней смертности и более высокому уровню самоубийств среди пациентов с сопутствующими расстройствами по сравнению только с шизофренией. 15-летнее последующее исследование влияния SUD на пациентов с шизофренией показало, что средний возраст смерти составил 49,2 года по сравнению со средним возрастом 62,6 года среди пациентов с шизофренией без SUD. Самоубийство как причина смерти чаще встречалось у пациентов с шизофренией с SUD, чем без него. Высокие показатели курения были связаны с высокими показателями сопутствующей патологии и преждевременной смертности у людей с шизофренией.
В контролируемом случае исследовании связи между употреблением бензодиазепинов и пневмонией у 34 929 пациентов с шизофренией в национальной базе данных на Тайване несколько бензодиазепинов оказывали дозозависимый эффект, повышая риск пневмонии по сравнению с контрольной группой.
Скрининг
Пациенты с шизофренией должны регулярно проходить обследование на наличие сопутствующего расстройства, связанного с употреблением психоактивных веществ (SUD). Национальная группа экспертов предложила рутинное использование валидированных, соответствующих возрасту инструментов скрининга, основываясь на выводах о низких показателях выявления и лечения сопутствующих серьезных психических заболеваний и DSM-IV SUDs. Несмотря на то, что CAGE-AID не является оптимальным, он продемонстрировал свою эффективность при скрининге лиц с психическими расстройствами для двойного диагноза. Лица с положительными результатами скрининга должны пройти полное диагностическое обследование. Несмотря на тревожные показатели и потенциально серьезные последствия курения для здоровья среди людей, страдающих шизофренией, психиатры, по-видимому, проводят скрининг на курение и проводят эффективные антитабачные методы лечения с уменьшающимися показателями.
С использованием материалов uptodate.com