В последние годы научные и технологические достижения открыли возможность картирования человеческого мозга вплоть до клеточных компонентов. Пока эта конечная цель еще не достигнута, исследователи продвигаются вперед в менее масштабной, но не менее важной работе – создании еще более подробного атласа мозга мыши с акцентом на регуляцию активности генов и эпигенетику. Как это поможет людям и причем тут генетика?
В специальном выпуске журнала Nature, посвещенном нейронаукам, исследователи из Калифорнийского университета в Сан-Диего вместе с коллегами из разных университетов США описывают свой прогресс в решении этой задачи.
С 2006 года по всему миру ученые пытаются создать трехмерный атлас мозга мыши. Его размер – примерно с горошину, но состоит он из 8-14 миллионов нейронов и глиальных клеток. Хотя мозг мыши не повторяет человеческий, он помогает в изучении многих функций мозга человека, заболеваний и психических расстройств, потому что гены, отвечающие за построение и работу органов человека и грызуна, на 90 процентов идентичны.
Элементы регуляции генов
В своей работе Бинг Рен (Bing Ren) и его коллеги из Центра эпигеномики сосредоточились на создании атласа генных регуляторных элементов в головном мозге мыши. Они обратили внимание на изучение транскрипционных регуляторных программ, которые ответственны за уникальный паттерн или «рисунок» экспрессии (активности) генов каждой клетки, а следовательно – их идентичность и функции.
Авторы исследовали доступный хроматин – материал хромосом – в отдельных клеточных ядрах из 45 регионов мозга взрослой мыши, а затем использовали полученные данные для картирования состояния цис-регуляторных элементов ДНК в 160 различных типах клеток. Цис-регуляторные элементы – это участки некодирующей ДНК (то есть те, которые не отвечают за производство какого-то белка). Они регулируют транскрипцию (считывание участка ДНК для синтеза РНК) соседних генов.
Ученые обнаружили, что различные типы нейронов расположены в разных областях мозга мыши, а специфика их распределения и функций коррелирует и, вероятно, определяется набором цис-регуляторных элементов ДНК в каждом типе клеток.
Удивительно, но большинство цис-регуляторных элементов мозга мыши, картированных исследователями, имеют гомологичные или похожие последовательности в геноме человека. Поэтому их можно использовать для определения генных регуляторных элементов, участвующих в спецификации типов клеток мозга человека.
По словам Рена, эти результаты служат основой для анализа регуляторных программ генов мозга млекопитающих, включая людей, и могут помочь в интерпретации вариантов некодирующих областей ДНК для того, чтобы оценивать риск развития неврологических заболеваний.
Транскриптомные и эпигеномные элементы
Эран Мукамель (Eran A. Mukamel) и его коллеги объединили передовые методы секвенирования генома, исследуя первичную моторную кору – области мозга мыши, отвечающей за движение. Они создали более 500 000 транскриптомов и эпигеномов – полных списков всех молекул РНК и модификаций ДНК, которые кодируют каждое свойство каждой клетки.
Используя вычислительные и статистические модели, они создали мультимодальный атлас 56 типов нейронных клеток, который описывает их молекулярные, геномные и анатомические особенности.
Исследование показало, что каждая клетка мозга имеет согласованный паттерн экспрессии генов и эпигенетической регуляции. Подобно тому, как человек имеет характерный почерк, черты лица, вокальные данные и черты характера, авторы обнаружили, что сигнатуры РНК и ДНК типов клеток в моторной коре головного мозга отличают каждую клетку от соседних.
«И точно так же, как человеческая индивидуальность способствует разнообразию сообществ, уникальные паттерны экспрессии и регуляции генов в цепях мозга поддерживают разнообразную сеть клеток со специализированными ролями и взаимозависимыми функциями», – говорят авторы.
Объединив эпигеномные и транскриптомные данные невообразимого ранее количества клеток, исследователи продемонстрировали потенциал технологий секвенирования одной клетки для всестороннего картирования клеток мозга. Это может стать еще одним шагом к пониманию гораздо более сложных схем человеческого мозга.
Текст: Анастасия Хармс
An atlas of gene regulatory elements in adult mouse cerebrum by Yang Eric Li et al. in Nature. Published October 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03604-1
A transcriptomic and epigenomic cell atlas of the mouse primary motor cortex by Zizhen Yao et al. in Nature. Published October 2021. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03500-8
