Сергей Пускепалис родился в интернациональной семье. Отец Витаутас родом из литовского города Каунас, мама - этническая болгарка из Молдавии, а встретились они на работе в Курске, где в 1966 году и родился будущий режиссер и актер. О происхождении своей фамилии рассказывает: "Образована от крестьянского корня. Пускепалис – половина краюхи. Пуся – это половина, а кепалюка – литовский хлеб. Ударение падает на "у", но в России часто произносят иначе, с ударением на "а".
Как признается в одном из интервью, считает себя конечно же русским, хотя благодаря отцу может свободно изъясняться и на литовском. Его детство прошло в суровых условиях Чукотки, куда родители подались на заработки. Отец заведовал складом ГСМ в аэропорту, мама была высококлассным штукатуром- маляром. Лишь когда ему исполнилось 14 лет, семья перебралась на Кавказ, в город Железноводск.
Там судьба занесла его в театральный кружок, а после 8 класса, он чисто за компанию, отправился с товарищами в Саратовское театральное училище, не совсем осознавая в какую профессию идет. Затем были три года службы в Морфлоте. После демобилизации вернулся в Саратов, служил в местном ТЮЗе, а через несколько лет, вполне уже осознанно, отправился в Москву, чтобы получить профессию режиссера.
Ему невероятно повезло - он стал студентом режиссерского факультета ГИТИСа на курсе знаменитого режиссера Петра Науменко, который стал для Сергея вторым отцом. После окончания учебы началась его режиссерская карьера. Он ставил успешные спектакли в разных городах России, как в столице, так и в регионах страны. Но широкую узнаваемость и популярность среди зрителей он получил в середине 2000-х, благодаря режиссеру Алексею Попогребскому.
В 2006 году на экраны вышла картина Попогребского "Простые вещи" с участием Сергея. На тот момент ему было уже 40 лет. Практически дебютная актерская работа произвела фурор - фильм получил главный приз "Кинотавра", а Сергей - множество наград на кинофестивалях за лучшую мужскую роль. С тех пор в его багаже свыше 60 киноролей, преимущественно главных, а его востребованности могут позавидовать многие коллеги.
Параллельно успешно развивается и его режиссерская деятельность, с 2019 года он является худруком самого старого театра страны, Ярославского театра драмы имени Волкова. Его личная жизнь в итоге сложилась счастливо. В ранней молодости у него был короткий брак с коллегой Эльвирой Данилиной, который быстро распался. А в 1991 году он женился на Елене. Она по профессии гидрогеолог, с ней Сергей счастливо живет вот уже 30 лет.
В 1993 году родился их единственный сын Глеб, который пошел по стопам отца и уже делает отличную актерскую карьеру.
Сергей по своей работе постоянно находится в разъездах по стране, а вот семейное гнездо он основал не в суетливой Москве, а в уютном Железноводске, куда с удовольствием возвращается к жене после своих экспедиций. Три года назад Сергей стал дедом - сын Глеб подарил ему внучку Александру.