Я уже однажды поднимала эту тему, и вот она снова попалась мне на глаза. Тема взаимосвязи микробиома организма человека и онкологическими заболеваниями (точнее, ответом на лечение). Прочитайте.
Спойлер: СЛЕДИТЕ ЗА КИШЕЧНИКОМ И ЖКТ В ЦЕЛОМ!!!
Вопросы о связи между кишечным микробиомом и эффективностью иммунотерапии злокачественных опухолей обсуждаются уже достаточно давно. И в целом, как нам кажется, наличие этой связи можно считать доказанным. Особенности микробиоты (виды колонизирующих микроорганизмов, их разнообразие и т.д.) действительно влияют на эффективность и безопасность противоопухолевой терапии, а также на исходы заболевания. И это действительно очень интересно, так как до недавнего времени несколько килограммов живых бактериальных и грибковых клеток, которые мы на протяжении всей жизни носим с собой, воспринимались нами в лучшем случае как нечто, что мешает колонизации организма патогенными бактериями и «доедает» то, что не усвоил организм. Взаимодействие же оказалось гораздо глубже – микробиота как отдельный орган (а возможно и не один, т.к. речь идет не только о микрофлоре кишечника) участвует во множестве процессов организма-хозяина, что подтверждают исследования, публикуемые нашими коллегами в области ревматологии, психиатрии, эндокринологии и т.д.
Но если возвращаться к онкологии в целом и к иммунотерапии в частности, оставался очень значимый вопрос. Какова природа связи между микробиомом и эффективностью противоопухолевой терапии? Является ли наличие «плохого» и «хорошего» микробиома просто следствием особенностей иммунной системы, определяющей и микробиом, и ответ на терапию, или микробиом – это самостоятельный «игрок», непосредственно влияющий на иммунный ответ? А если это самостоятельный влияющий фактор – является ли он изменяемым, т.е. сможем ли мы, манипулируя с составом микробиоты, усиливать эффективность противоопухолевой терапии?
В начале февраля 2021 в журнале Science было опубликовано исследование, которое, несмотря на малое число включенных пациентов, может претендовать на подтверждение концепции о возможности влиять на эффективность иммунотерапии при манипуляциях с кишечным микробиомом. В исследование было включено 15 больных меланомой, которые ранее не ответили на иммунотерапию с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета (пембролизумаб). Всем пациентам была проведена однократная колоноскопическая фекальная трансплантация от больных, у которых наблюдался ответ на терапию анти-PD-1 (пембролизумаб). По мнению исследователей это должно было бы привести к изменению микробиома реципиентов и последующему «репрограммированию» опухолевого микроокружения и преодолению резистентности. Что, собственно, и произошло: у 6 из 15 больных, ранее резистентных к иммунотерапии, после проведения фекальной трансплантации и возобновления иммунотерапии с использованием пембролизумаба был достигнут противоопухолевый эффект – одна полная и 2 частичных ремиссии (одна из которых продолжается более 2 лет после отмены терапии), у трех больных – стабилизация в течение как минимум 1 года. Интересно, что у одного из пациентов, находившихся в стабилизации, была отмечена прогрессия на фоне применения антибиотикотерапии по поводу кожной инфекции, однако он вновь достиг эффекта после повторной фекальной трансплантации от того же донора. Очевидно, что шанс на то, что у всех 6 пациентов после повторного назначения пембролизумаба произошли спонтанные изменения иммунной системы, приведшие к достижению эффекта, которого не было при первой попытке, ничтожно мал. Таким образом, можно предположить, что мы наконец получили полноценное практическое доказательство того, что изменение микробиома может привести к изменению эффективности иммунотерапии. Подтверждением этого является и то, что у ответивших на повторное лечение реципиентов отмечались сдвиги в микрофлоре кишечника до уровня, похожего на микробиом доноров, – увеличение числа бактерий, ассоциированных с активацией CD8+ Т-лимфоцитов (Firmicutes и Actinobacteria). Немаловажно, что в качестве доноров в исследовании использовали пациентов, у которых была длительная (в среднем 56 месяцев) ремиссия на фоне терапии пембролизумабом, при этом на эффективность трансплантации не влияло то, была ли ремиссия у донора полной или частичной. Необходимо также отметить, что чуть раньше (в декабре 2020) было опубликовано другое, меньшее по объему исследование схожего дизайна, но с другим ингибитором контрольных точек иммунитета – ниволумабом, которое также показало возможность достижения ремиссии у 3 из 10 больных меланомой, ранее резистентной к иммунотерапии или утративших эффект, после проведения фекальной трансплантации от доноров, имевших ответ на ингибиторы контрольных точек иммунитета.
В целом эти данные доказывают, что микробиом является самостоятельным фактором, определяющим эффективность иммунотерапии, и дают надежду на то, что манипуляции с микробиомом в ближайшее время все же станут полноценным вариантом комплиментарной (дополнительной) терапии в онкологии.
Источники:
1) https://www.science.org/doi/10.1126/science.abb5920
2) https://rosoncoweb.ru/news/oncology/2021/02/11/?ysclid=lcu99huvke732579045