Гамма-аминомасляная кислота (GABA) представляет собой небелковую аминокислоту, которая действует как основной тормозной нейротрансмиттер в центральной нервной системе.
Кроме того, сообщалось, что GABA оказывает гипотензивное действие. Также предполагалось, что GABA снижает выработку некоторых классических провоспалительных цитокинов и регулирует иммунные реакции. Гамма – аминомасляная кислота (GABA) синтезируется путем декарбоксилирования глутамата ферментом декарбоксилазы глутаминовой кислоты (GAD).
Этот процесс включает в себя участие двух изоформ GAD (GAD65 и GAD67), которые отличаются по распределению генов, но также обладают различными функциями . GABA действует на рецепторы GABA A , GABA B и GABA C , которые имеют субъединицы; например, существует 19 субъединиц рецептора GABA А . Корреляция между концентрациями GABA в спинномозговой жидкости и плазме была очень слабой. Следовательно, GABA в плазме не является подходящим индикатором GABA в спинномозговой жидкости.
GABA, основной тормозной нейротрансмиттер, повсеместно распространенный в центральной нервной системе, особенно в лимбической системе, и проявляет всеобъемлющее торможение нейронов. Исследователи обнаружили, что у пациентов с посттравматическим стрессовым расстройством наблюдались значительно более высокие уровни в плазме GABA (А)-антагонистических нейростероидов дегидроэпиандростерона (DEHA) и сульфата DEHA (DEHA-S), чем в контрольной группе, что позволяет предположить, что снижение тонуса DEHA может быть связано с симптоматикой и патогенезом посттравматического стрессового расстройства
GABA широко распространена в мозге и действует как тормозной нейромедиатор. Помимо клеток нервной системы, Т-клетки и макрофаги также выделяют GABA .
В синаптической щели передача сигналов GABA прекращается путем обратного захвата через высокоаффинные транспортеры GABA (GAT) в пресинаптических мембранах. Эти транспортеры включают транспортеры GAT-1, GAT-2, GAT-3 и бетаин- GABA (BGT-1). После поглощения GABA далее метаболизируется трансаминазами, которые прекращают передачу сигналов GABA . GAT-1 и GAT-3 экспрессируются в ЦНС, в то время как GAT-2 и BGT-1 обнаруживаются в тканях, таких как печень, почка и кишечник .
Таким образом, GABA - ергическая система в основном включает GAD, GABA-T, GATs, GABA A и GABA B рецепторы.
GABA участвует в патогенезе различных заболеваний. Считается, что GABA способствует патогенезу тревоги. Повышенная сенсибилизация глутаматергической передачи сигналов вызывает гипервозбуждение нейронов и развитие эпилептогенных приступов.
Кроме того, нарушение регуляции глутаматергической и гамкергической передачи сигналов связано с нейродегенеративными изменениями, связанными с церебральным инсультом.
GABA также играет роль в иммунных заболеваниях. Этот медиатор резко снижается у пациентов с рассеянным склерозом, а повышение концентрации GABA в CNS, как было показано, улучшает исход экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита, мышиной модели рассеянного склероза. Введение GABA уменьшает воспаление, связанное с ревматоидным артритом и задерживает начало диабета 1 типа. Агонисты GABA применяются при лечении спастичности Препараты, которые действуют на GABA-рецепторы, разрабатываются для лечения тревоги и использование в наркозе.
Гамма - аминомаслянная кислота (GABA) является сигнальной молекулой в тканях мозга, крови и поджелудочной железы, где она секретируется инсулин-продуцирующими β-клетками. (GABA) выполняет множество функций в органах человека, включая оптимизацию функции и выживание β-клеток. (Bhandage et al.
Влияние гамма - аминомаслянной кислоты на клетки крови
Эритроциты
Гамма – аминомасляная кислота значительно повышает уровни эритропоэтина (ЕРО) в сыворотке и уровни экспрессии белков рецепторов (Epo) и (Epor).
GABA может способствовать профилактике анемии при использовании отдельно или в комбинации с другими лекарствами для лечения анемии.
Вероятно, GABA вызывает гипоксическую среду, которая активирует Hif, что приводит к увеличению выработки EPO.
GABA увеличивает абсорбцию органического железа у мышей с железодефицитной анемией
Таким образом , гамма – аминомаслянная кислота повышает уровни RBC, HB, HCT
Лейкоциты
Нейтрофилы
Интратекальное введение баклофена - селективного агониста GABA -В, усиливает воспалительный ответ в колене после введения зимозана, характеризующийся увеличением рекрутирования нейтрофилов и отека коленного сустава, тогда как саклофен - антагонист GABA -В, оказывает противоположное действие.
Интратекальная предварительная обработка животных SB203580 (ингибитор митоген-активируемой протеинкиназы р38) блокировала провоспалительное действие баклофена. С другой стороны, системное введение гуанетидина - симпатолитического препарата, который ингибирует высвобождение катехоламинов, и надолола - антагониста бета - адренергических рецепторов, обратило эффект саклофена. Кроме того, саклофен подавлял высвобождение провоспалительных цитокинов в коленный сустав (ELISA) и поведение, связанное с болью (тест в открытом поле).
Поскольку противовоспалительное действие саклофена зависит от целостности симпатической нервной системы, исследователи наблюдали, что изопротеренол, агонист бета - адренергических рецепторов, имитирует центральную блокаду GABA -В, уменьшая количество нейтрофилов в коленном суставе (Bassi G., et.al., 2016).
Моноциты
Транспортеры GABA, которые играют роль в секреции GABA , были идентифицированы в моноцитах / макрофагах и CD4 Т-клетках .
Лимфоциты
GABA -рецепторы были идентифицированы на лимфоцитах, но их роль в регуляции функциональных фенотипов остается малоизученной . Тип и уровень экспрессии этих рецепторов широко варьируется и может зависеть от физиологического статуса исследуемой модели. Экспрессируемые подтипы GABA -рецептора и уровни экспрессии широко варьируют в зависимости от иммунных клеток и могут также зависеть от исследуемого контекста заболевания.
GABA -транспортер GAT-1 экспрессируется на активированных Т-клетках и ингибирует пролиферацию CD4 Т-клеток Воздействие ГАМК на лимфоциты уменьшает пролиферацию Т-клеток . Передача сигналов GABA регулирует функцию антигенпрезентирующих клеток (АРС), ингибирующих активацию Т-клеток и выработку провоспалительных цитокинов . Хотя GABA-рецепторы экспрессируются в иммунных клетках, их роль в регуляции функциональных фенотипов, таких как миграция, пролиферация и выработка цитокинов, остается малоизученной.
GABA является мощным регулятором секреции как про-, так и противовоспалительных цитокинов в стимулированных иммунных клетках.
При диабете 1 типа масса β-клеток уменьшается и, следовательно, защитный эффект GABA также. Таргетирование передачи сигналов GABA при сахарном диабете, вероятно, будет частью решения при лечении диабета , поскольку GABA регулирует секрецию цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС) и CD4 + T-клетках, стимулированных анти-CD3 ингибирует секрецию 47 цитокинов в РВМС, взятых от пациентов с диабетом 1 типа, а также регулирует секрецию про- и противовоспалительных цитокинов в зависимости от концентрации.
Известно, что иммунные клетки экспрессируют компоненты нейронных нейротрансмиттерных систем. Роль нейротрансмиттеров, их ионных каналов, рецепторов и транспортеров в иммунной функции и регуляции, является новой областью исследования.
Иммунная система способна синтезировать и высвобождать классический нейротрансмиттер GABA (γ-аминомасляная кислота). GABA оказывает ряд воздействий на иммунные клетки, такие как активация или подавление секреции цитокинов, модификация пролиферации клеток, и GABA может даже влиять на миграцию клеток. Иммунные клетки взаимодействуют с GABA, когда высвобождаются самими иммунными клетками или, когда иммунные клетки попадают в мозг.
Таким образом , GABA, по-видимому, играет роль в аутоиммунных заболеваниях, таких как рассеянный склероз, диабет 1 типа и ревматоидный артрит, и может модулировать иммунный ответ на инфекции.
Компоненты сигнальной системы GABA, по-видимому, динамически регулируются в иммунных клетках, что отражается в вариабельности результатов, полученных в нескольких исследованиях.
GABA активирует токи ионных каналов GABA-A в Т-клетках и макрофагах, причем, использование GABA привело к снижению секреции цитокинов и пролиферации Т-клеток.
В лимфоцитах эффект GABA ослабевал, но не устранял временное увеличение внутриклеточной концентрации кальция, которое было связано с активацией клеток.
Психотропные препараты, которые имитируют GABA (например, мусцимол) или увеличивают концентрацию GABA в головном мозге (например, вигабатин, габакулин), снижают выработку цитокинов в макрофагах.
Транспортеры GABA модулируют выработку цитокинов и пролиферацию Т-клеток. У мышей, нокаутированных по GAT-1, пролиферация клеток и продуцирование IFN-γ в Т-клетках этих животных повышены по сравнению с Т-клетками мышей дикого типа (Wang et al. 2008). Наконец, в классических иммунологических исследованиях хемотаксиса и фагоцитоза фармакологическая модуляция периферических моноцитов человека лекарственными средствами, действующими на каналы GABA-A, нарушала функцию клеток (Wheeler et al. 2011).
Сигнальная система GABA явно активна в иммунных клетках и может влиять на различные функциональные свойства клеток, такие как секреция цитокинов, пролиферация клеток, фагоцитарная активность и хемотаксис.
Сродство к GABA и модуляция такими лекарственными средствами, как бензодиазепины и стероиды, определяются специфическим составом субъединиц подтипа ионного канала GABA-А. Поэтому очень важно знать, какие субъединицы образуют канал, и как их состав определяется и регулируется в иммунных клетках.
Тромбоциты
Концентрация GABA в тромбоцитах на 30% ниже, чем в нейронах, причем и в том , и в другом случае GABA метаболизируется трансаминазой GABA (GAТ).
GABA усиливает кальций-зависимую агрегацию тромбоцитов с более высоким значением в промытой суспензии тромбоцитов (WPS), чем в богатой тромбоцитами плазме (PRP). Этот эффект подавляют бензодиазепины, блокаторы кальциевых каналов и селективный антагонист фосфоинозитид-3-киназы - вортманнин.
Влияние гамма – аминомалянной кислоты на показатели общего анализа крови
RBC( кл-во эрит.), HCT(гематокрит), HB(гемаглобин) > ; N( нертр.) > ; < Mid (моноциты) , < L ( ослабляет пролиферацию Т- лимфоцитов и их миграцию) MPV >( средний объем эритроцита)