Перемирие, заключенное в 1522 г. в Москве, было следствием прежде всего истощения сил обеих сторон. Планы реванша у Литвы и дальнейшей экспансии у Москвы никуда не исчезли.
В 1525 г. был арестован по подозрению в измене сыгравший столь большую роль в войне 1500-1503 гг. князь Василий Шемячич, умерший в заключении в 1529 г.
В 1528 и 1532 годах стороны оказывались на грани новой войны из-за споров о титулах государей, о демаркации границы и связанных с нею разбойных набегов на пограничные деревни, но Сигизмунд и Василий сдерживались. Однако в декабре 1533 г. великий князь Василий Иванович умер в возрасте 54 лет. Его сыну Ивану, будущему Грозному, в этот момент было 3 года. Регентом стала его мать, 22-летняя Елена Васильевна Глинская при помощи Боярской Думы.
Сначала первую скрипку в государстве фактически играл дядя регентши Михаил Глинский, но вскоре его оттеснил на вторые роли фаворит Елены - князь Иван Федорович Овчина Телепнев-Оболенский, сын князя Федора Васильевича Телепня Оболенского, погибшего под Мстиславлем в 1508 г. Немолодой уже (около 45 лет) боярин так очаровал великую княжну, что даже пошли слухи, что именно он является отцом её детей, Ивана и рано умершего Юрия (в нашу уже эпоху ученые, изучив останки Ивана Грозного, подтвердили отцовство Василия). Елена даже заключила под стражу своего дядю, который пытался интриговать против Овчины. Одновременно младший брат Василия князь Юрий Дмитровский был посажен, а другой брат - князь Андрей Старицкий заперся у себя в уделе фактически отказываясь подчинятся малолетнему племяннику. Князь Семен Бельский выехал на Литву, а князья Иван Бельский и Михаил Вороxvтынский были арестованы за намерение отправится за ними.
На свою историческую родину Елена отправила в феврале предложение о заключении вечного мира на условиях перемирия 1522 г. Однако король Сигизмунд решил воспользоваться моментом раздрая на Москве, и сначала отказался вести переговоры, а в июне объявил восточному соседу войну с целью возвращения потерянного в предыдущие полвека. Однако в самой Литве сбор сил шел медленно, поляки не спешили на помощь, и лишь в августе в ставке гетмана Юрия Радзивилла под Могилевом собралось 20-тысячное войско. Оно вторглось на северские земли, но смогло взять лишь небольшой город Радогощ, который с тех пор стал известен как Погар (ныне Брянская обл.), а от стен Стародуба и Почепа отступили с потерями. Одновременно князь Иван Вишневецкий совершил набег на Смоленск, но не смог поднять горожан на бунт против Москвы и ограничился грабежами, а киевский воевода Андрей Немирович ходил на Чернигов.
В ответ наместники Смоленска и Новгорода после завершения осенней распутицы и установления снежного покрова совершили глубокие рейды, разорив окрестности Полоцка, Витебска, Орши, Друцка, Минска, а передовые отряды дошли до окрестностей Вильны.
В 1535 г. поход литовских войск гетмана Яна Радзивилла и польских - коронного гетмана Яна Тарновского на Северщину был поддержан набегами крымских и казанских татар на южные и восточные границы соответственно. Войско двух гетманов сходу взяло 16 июля Гомель и 30 июля подошло к Стародубу. Город, бывший столицей князя Семена Можайского, после смерти его сына Василия Тулупа в 1518 г. находился под прямой властью московских воевод. Здесь находился сам князь Федор Телепнев-Оболенский с большими силами - до 15 тыс. воинов против 20 тыс. литвин и поляков. Но вторгшиеся имели большое преимущество в артиллерии и инженерно-саперных силах.
29 августа немецкие инженеры на литовской службе взорвали подкопную мину, разрушившую крупный участок стены. В пролом ринулись литвины. Князь Федор Овчина смог вытеснить их, но он увлекся тактическим успехом и преследовал врага до его лагеря, где был окружен и пленен. В битву вовлеклись поляки, которые ворвались к город и подожгли его. Тарновский, разъяренный большими потерями, приказал вырезать всех мирных жителей, включая женщин и детей, и незнатных военнопленных. Эта резня запомнилась на несколько поколений, и стала рубежом между средневековыми феодальными войнами, в которых пленники были желанной добычей, а города сталась брать как можно более целыми, и наступающей эпохой войн между государствами.
После этого гетманы смогли еще занять сожженный самими горожанами, бежавшими в Брянск, Почеп, но с наступлением распутицы отступили, не сумев закрепится в испепеленном Стародубе, и найдя поддержку среди местной знати только в Гомеле.
Пока польско-литовские войска осаждали Стародуб, на северном фланге московские воеводы основали на спорных участках границы крепости Себеж (Ивангород), Заволочье (относились к Полоцкому княжеству, затем воеводству, ныне Псковская обл.) и Велиж (до того - земли Витебского княжества и воеводства, ныне Смоленская обл. - этот район фактически контролировался московскими силами с 1518 г. и был постоянным предметом пограничных разборок).
26 февраля 1536 г. насчитывавшее примерно 1200 бойцов войско киевского воеводы и полного гетмана литовского (то есть номинального заместителя великого гетмана) Андрея Немировича и полоцкого воеводы Яна Глебович (сын Юрия Глебовича, который долго был смоленским воеводой и успешно отбивал осады в 1512 и 1513) осадило Себеж. Там к этому времени воеводой оставлен князь Петр Федорович Засекин с несколькими сотнями русских воинов, кроме того перед приближением литвинов в Ливонии наняли 80 немецких аркебузиров, которые пополнили гарнизон и очень эффективно боролись с литовскими панцирниками.
Артиллерия литвинов оказалась неэффективна и не раз обстреливала своих. Воспользовавшись одной из таких ситуаций, воевода князь Засекин совершил вылазку и оттеснил киевских и полоцких воинов на лед Себежского озера, где они начали проваливаться под лед. Литвины бежали к Полоцку, бросив пушки и знамена.
Летом русские войска совершили успешные походы на Любеч и Витебск. разграбив посады, однако поход на Кричев завершился поражением.
После этого начались переговоры. 18 февраля 1537 г. в Москве было заключено очередное перемирие на 5 лет (фактически оно продлевалось 25 лет). Литва сохранила Гомель, Москва - Себеж, Заволочье и Велиж. Фактически нынешняя граница России и Беларуси - это именно граница 1537 г.
