В ноябре 1512 г., с установлением морозов, великий князь московский Василий Иванович в ответ на арест своей сестры Елены в Вильне объявил войну великому князю литовскому и королю польскому Сигизмунду и выступил в поход на Смоленск.
Войско по меркам Восточной Европы того времени было огромным - 15,5 тыс. воинов и 140 пушек. До Смоленска оно дошло к новому 1513 г. (тогда, конечно, на Руси новый год отмечали 1 сентября, и это был 7020 год по летоисчислению "от сотворения мира", позаимствованному из Византии) и стояло 6 недель. После неудачи штурма в конце января москвичи перешли к осадным работам, но при приближении весны Василий принял решение отступать.
Вернувшись в Москву в марте, он собрал Боярскую Думу, которая выступила за новый поход на Смоленск. Через связи Михаила Глинского на Западе, удалось нанять немецких мастеров по производству и применению артиллерии и ручного огнестрельного оружия. Император Максимилиан Габсбург воспринимал Ягеллонов как соперников Габсбургов в борьбе за гегемонию в Центральной Европе, а потому благоприятствовал найму солдат и специалистов в Германии. Именно тогда в русском войске впервые появились пешие отряды пищальщиков (аркебузиров).
Летом поход на Смоленск повторился. Теперь его сопровождали отвлекающие удары на второстепенных направлениях - походы на Полоцк, Витебск, Мстиславль и Киев. В августе московское войско снова подошло к Смоленску, но город опять устоял, хотя гарнизон и оказался на грани голода. Войско, собранное в Боровске было отвлечено на Окский берег набегом крымских татар. При приближении литовского войска во главе с гетманом Константином Острожским Василий снова скомандовал отход.
Но Василий не опускал руки и при поддержке Михаила Глинского развил бурную деятельность. Он укреплял войско и заключил союз с императором Максимилианом. Однако осада была не безрезультатна - смоленские укрепления были серьезно повреждены артиллерией, и литовские власти не смогли своевременно организовать их реконструкцию. Зато прежний наместник Смоленска, успешно выдержавший предыдущие осады Юрий Глебович, был заменен на нового - Юрия Соллогуба.
В 1514 году кампания началась гораздо раньше. Уже 16 мая к Смоленску подошла еще с зимы сосредоточенное под Дорогобужем передовое войско славного воеводы князя Данилы Щени-Патрикеева и князя Михаила Глинского (которому Василий обещал, что даст ему Смоленск в удел) в 5 тыс. человек, которое обложило крепость и мешало гарнизону укрепляться. 15 июня подошли основные силы во главе с великим князем - 10 тыс. русских воинов, 2 тыс. служилых татар, сотни итальянских и немецких инженеров, саперов и артиллеристов. Крепость методично разрушалась пушками и минами, а Михаил Глинский вошел в сношения со смоленскими "лучшими людьми". Сигизмунд так и не успел собрать достаточного войска, и 30 июля Юрий Соллогуб капитулировал и отправился в Вильну, где его казнили за сдачу важнейшей крепости. 1 августа Василий торжественно вступил в город, а смоленский епископ Варсонафий отслужил в его честь молебен.
Однако надежды Михаила Глинского на власть над Смоленском не оправдались, и он начал переписку с Сигизмундом, который наконец собрал войско и двинулся на восток.
8 сентября 1514 г. на берегу Днепра под Оршей встретились две армии примерно по 12 тыс. воинов. Московской командовали воеводы князь Михаил Булгаков-Голица и конюший боярин Иван Челяднин, польско-литовской - литовский великий гетман Константин Острожский и польский надворный гетман Януш Сверчовский.
Бой с утра начал полк правой руки воеводы Булгакова-Голицы, ударивший по польским силам. Однако тяжеловооруженная латная гусария успешно отбила атаку. К полудню передовой полк князя Ивана Темка-Ростовского и полк левой руки князя Ивана Пронского начали наступление на литовские хоругви князя Януша Радзивилла. Поначалу литвины дрогнули и отступили, но тут настал час реванша за Ведрошу для Константина Острожского, бросившего панцирную конницу во фланг москвичам. Те побежали и начали массами тонуть в реке Крапивне.
Разбитые московские рати отступили в Смоленск, а литвины вернули Мстиславль, Друцк и Кричев. Однако когда смоленские бояре во главе с епископом Варсонафием вступили в переговоры с Острожским о сдаче, об этом узнали московские воеводы, схватили и казнили их, вывесив рядом с ними подарки, полученные ими от великого князя. Острожский осадил Смоленск, но теперь он оборонялся от литвинов и поляков так-же упорно, как и от москвичей накануне, и с наступление в октябре распутицы гетманская армия отступила.
28 января 1515 г. псковское войско во главе с наместником Сабуровым внезапным ударом взяло Рославль. Летом Евстафий Дашкевич из Киева и крымские татары разорили Северскую землю, а Ян Гаштольд совершил поход на Великие Луки. 1515-16 гг. в целом отмечены чередой пограничных набегов, а в 1517 г. Константин Острожский собрав войска со всего ВКЛ - около 10 тыс. бойцов - двинулся в поход на Псков. Однако он дошел только до Опочки, в кремле которой воевода князь Василий Салтыков-Морозов с 150 воинами успешно организовал оборону. Из Великих Лук подошел князь воевода Федор Васильевич Телепнев-Оболенский, также имевший около 10 тыс. воинов. Утром 18 октября русские войска с 3 сторон неожиданно ударили по литвинам - и одержали полную победу. К слову, Федор Васильевич был племянником князя Александра Васильевича Оболенского, геройски павшего не так уж и далеко от Опочки, под Гельмольдом, в сражении с ливонскими немцами в 1502 г. Его отец Василий Телепень был единокровным братом князя Александра.
Летом 1518 г. собранные в Новгородской и Псковской землях войска новгородского наместника князя Василия Васильевича Немого-Шуйского вышли в поход на Полоцк и осадили его, но так и не смогли его взять, и понеся большие потери осенью отступили. После этого решительных действий ни одна из сторон уже не предпринимала.
Крымский хан Мехмед Герай в 1519 г. послал войско во главе со своим сыном калгой (наследником) Богатур Гераем на Польшу, и 2 августа разгромило под Сокалем недалеко от Львова польское войско коронного гетмана Николая Фирлея и литовское войско Константина Острожского. Татары вернулись в Крым с большим полоном и добычей.
Однако уже в 1521 г. Мехмед Герай сумел сделать своего брата Сахиб Герая казанским ханом, после чего крымские и казанские татары предприняли совместный поход на Москву, ураганом пройдясь по замосковным городам. Огромное количество русских людей погибли или были угнаны в рабство.
Таким образом, татары подорвали мощь обоих соперничающих наследников Руси, после чего между ними начались переговоры о мире. 14 сентября 1522 г. было подписано перемирие на 5 лет. Смоленские земли признавались за Москвой, а та отказывалась от претензий на земли Малой и Белой Руси.