Красноярские ученые выяснили, что один из наиболее часто применяемых химиотерапевтических препаратов дакарбазин может переводить клетки меланомы в покоящееся состояние, в котором они оказываются невосприимчивы к лечению. Затем, «проснувшись», такие клетки способны дать начало новой опухоли. Результаты работы, поддержанной грантом Российского научного фонда (РНФ) и опубликованной в журнале Cancer Medicine, позволят лучше понять механизмы лекарственной устойчивости самого распространенного типа рака и разработать более эффективные подходы к его терапии.
Меланома — наиболее распространенная разновидность рака кожи, опасная тем, что обычно обнаруживается на поздних стадиях, когда начались метастазы. Также для нее характерно большое количество подтипов, называемых фенотипами, у которых могут быть специфические генетические поломки, делающие клетки более подвижными (а значит, эффективнее метастазирующими), быстро размножающимися и невосприимчивыми к лекарствам. Еще один способ «ускользания» опухоли — переход в состояние покоя, когда ее клетки не делятся и не готовятся к делению, то есть не синтезируют различные молекулы, в том числе ДНК. Многие терапевтические подходы направлены именно на то, чтобы нарушить эти важные этапы, делая клетку нежизнеспособной и заставляя самоуничтожиться.
В своей новой работе ученые из Красноярского государственного медицинского университета и Федерального исследовательского центра Красноярского научного центра СО РАН (Красноярск) продемонстрировали, что препарат для химиотерапии дакарбазин может сделать часть клеток опухоли устойчивыми к лечению. Принцип его действия заключается в том, что он связывается с ДНК активной клетки и не дает ей поделиться, в результате чего специальные белки запускают ее гибель. Однако, как выяснилось, так происходит не всегда.
Авторы обрабатывали культуры меланомы дакарбазином и затем изучали активность ее генов. Оказалось, что количество делящихся клеток снизилось примерно в девять раз: у них работали гены, ответственные за переход в покоящееся состояние, которое может быть результатом условно необратимого клеточного старения или же «затаивания». Вместе с этим не было однозначных признаков того, что клетки именно постарели, а значит, высока вероятность, что они могут вернуться к активности.
Лекарство повлияло на активность многих важных для жизни клеток генов. Так, оказались нарушены сигнальные пути, связанные с регуляцией клеточного цикла, белка-защитника целостности ДНК и молекул, способствующих прорастанию кровеносных сосудов. В результате в клетках возрастает вероятность ошибок, которые могут уничтожить их или же сделать еще более устойчивыми к терапии, чем прежде. Невозможность опухоли подвести к себе сосудистую сеть, с одной стороны, уменьшает ее доступ к кислороду и питательным веществам, а также ограничивает в метастазировании, но с другой — лекарству тоже становится достаточно сложно добраться до такого изолированного очага. Обработка дакарбазином также способствовала тому, что среди клеток, обладающих наибольшей способностью прикрепляться к поверхностям, большинство находилось в состоянии покоя, то есть, возможно, сформировался так называемый предметастатический пул. Подобная популяция особым образом взаимодействует с межклеточным веществом и окружающими тканями, что делает ее еще более защищенной от воздействия химиотерапии.
«В дальнейшем нам предстоит проверить метастатический потенциал таких покоящихся клеток. Если он окажется достаточно высоким, необходимо будет попробовать уничтожить их или перевести в более уязвимое для противораковых лекарств состояние», — рассказывает руководитель проекта, поддержанного грантом РНФ, Татьяна Рукша, доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой патологической физиологии имени профессора В. В. Иванова КрасГМУ.