Когда я начинала.. да нет, когда я уже была на мастере иммунологии/иммунопатологии в сорбонне, это примерно 15 год был, к нам приходил ученый из института Пастера, и рассказывал про новейшие технологии в иммунной терапии, биспецифические антитела и КАР-Т клеточная терапия, которые он и его команда усиленно разрабатывали. Тогда я еще точно не представляла масштаб этих рассказов и человека, кто это делал. Мне выпал уникальный шанс узнать об этом так рано, и из первоисточника. Сегодня это ученый- ведущий эксперт-референс в этой области, а технология дошла уже и до России и спасает жизни.
ЧТо такое CAR-T cell терапия?
Это лекарство на базе ваших собственных Т лимфоцитов, которые превращают ваши Т лимфоциты в специалистов по убийству ваших раковых клеток. Сегодня особенно эффективно при лечении рака крови.
Все дело в Т-лимфоцитах.
Т-лимфоциты, особенно СD8+ типа, призваны убивать раковые клетки, или клетки пораженные вирусом. Для этого у них есть специфический рецептор, которым они узнают им специфичный антиген и вступают в бой.
Проблема в том, что когда клетка становится раковой, трансформируется, и далее раковые клетки множатся- они прячут от Т лимфоцитов сигналы опасности или видоизменяют их, чтобы Т- лимфоцит не заметил/не среагировал, что внутри клетки караул, снаружи-то все нормально..
Или же раковые клетки выставляют на поверхности специальные тормозящие сигналы для Т-лимфоцита, типа Чек поинтов, PD1/PDL1. Т лимфоцит видит - вроде бы клетка "заболела" и хочет атаковать, только присоединился к ней-- а она раз, и выстави тормозящие рецепторы на поверхности, как еж иголки. И Т- лимфоцит выключается. Кстати от этих "ежей" лекарство создали, с него и началась революция, когда мы поняли, что иммунная терапия- это наше будущее и ничто не поборет рак лучше, чем сама твоя иммунная система, ей нужно только помочь. За него (терапию ингибиторами чек-поинтов) дали нобелевскую премию, я писала об этом тут подробно.
Таким образом Т-лимфоциты условно равнодушны к раковым клеткам, опухоль растет. Нам этот сценарий не подходит.
Ученые придумали как помочь Т-лимфоцитам начать замечать опухоль. Они решили Взять Т лимфоциты пациента (лейкоферез), изменить их главный рецептор (добавляют специфический ген в днк Т-лимфоцита, в место, которое кодирует белки его рецептора), чтобы он был специфичен к какому-то антигену на раковой клетке. Измененные Т лимфоциты, которые мы теперь называем CAR T-лимфоциты, помещают в специальную среду, где они делятся/множатся. Эту массу CAR-T лимфоцитов вводят пациенту и терапия начинает действовать.
Конечно разные раки имеют свои собственные антигены, а иногда и специфичные пациенту. Например, некоторые виды лимфом и лейкемий экспрессируют антиген CD19 на поверхности раковых клеток, Т-лимфоциты на него не реагируют. CAR-T cell терапия в этом случае сгенерирует из Т-лимфоцитов пациента CAR-T клетки специфичные CD19 и их введут обратно пациенту. К какому-то другому раку это лекарство уже не подойдет, тк другая опухоль не будет экспрессировать CD19.
Уже что то одобрено?
Да, и немало для такой молодой технологии. Этот тот самый случай, когда технология работает и дает шансы тем пациентам, у кого был очень скудный выбор терапии на их стадии развития процесса.
В настоящее время США одобрено:
- Tisagenlecleucel, также известный как tisa-cel (Kymriah)— CD19-CAR T cell лечение взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной фолликулярной лимфомой после двух или более линий терапии
- Axicabtagene ciloleucel, также известный как axi-cel (Yescarta)— лечение взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной диффузной крупноклеточной В-лимфомой (DLBCL) и первичной медиастинальной крупноклеточной В-лимфомой (PMBCL) после двух или более линий системной терапии.
- Brexucabtagene autoleucel, также известный как brexu-cel (Tecartus)— CD19-CAR T, взрослые пациенты с рецидивирующей или рефрактерной мантийноклеточной лимфомой (МКЛ). Новое показание: Взрослые пациенты с рецидивом или рефрактерной (r/r) острой формой В-клеточного лимфобластного лейкоза.
- Lisocabtagene maraleucel, также известный как liso-cel (Breyanzi)— для лечения взрослых с различными типами рака крови: диффузная крупноклеточная В-крупноклеточная лимфома (DLBCL); первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома (PMBCL); фолликулярная лимфома класса 3B (FL3B).
- Idecabtagene vicleucel, также известный как ide-cel (Abecma)— BCMA-CAR T лечение взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной множественной миеломой после четырех и более предшествующих линий терапии, включающих иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасомы и анти-CD38 моноклональное антитело.
- Ciltacabtegene autoleucel, также известный как cilta-cel (Carvykti)— BCMA-CAR T лечение взрослых пациентов с рецидивом или рефрактерной множественной миеломой после четырех и более предшествующих линий терапии, включающих иммуномодулирующий препарат, ингибитор протеасомы и анти-CD38 моноклональное антитело.
CAR T-клеточная терапия может быть очень эффективной против некоторых видов трудноизлечимых раковых заболеваний, но при этом данное лечение сопровождается серьезными побочными эффектами, и яркой симптоматикой.
Когда CAR T клетки работают- из много- они высвобождают огромное количество цитокинов- про-воспалительных молекул, которые устраивают настоящий шторм в организме- Синдром высвобождения цитокинов (CRS). Высокая температура и озноб, затрудненное дыхание, сильная тошнота, рвота и/или диарея, головокружение, головные боли, учащенное сердцебиение, чувство сильной усталости, боль в мышцах и/или суставах. По мере накопления опыта применения, отработки режимов и схем, удается контролировать состояние пациентов и преодолевать этот синдром и все сопутствующее веселье.
Может не сработать?
Конечно как и любое другое лечение- может не сработать. Почему? ученые ищут. Как и обычные Т лимфоциты, CAR-T лимфоциты должны быть активированы внутри организма, чтобы начать работу, должны заметить раковые клетки, убить их... иногда этого не происходит на каком-то из этапов. Почему? мы не знаем. пока не знаем.
Но пробовать однозначно стоит.
ЧТо дальше?
На сегодня ученые не останавливаются.
Безусловно разрабатываются все новые и новые препараты, пытаются снизить токсичность (нынешнее поколение менее токсичное, чем в 2019 году, скажем, к тому моменту было всего лишь пролечено 2000 пациентов). Также создаются CAR клетки на основе натуральных киллеров, макрофагов и тд. Встает вопрос, чтобы удешевить и упростить процедуру- использовать донорские Т-лимфоциты, а для этого нужно решить проблему отторжения, но это имеет свои перспективы, ученые на пути. Также интересно создание пан-CAR T клеточной терапии, так называемые коктейли, когда один препарат содержит несколько антигенов и это увеличивает эффективность.
ЧТо в россии?
До нас тоже дошла и технология и препараты. В россии эту тезнологию освоил центр Дмитрия Рогачева в экспериментальном формате – изготовление CAR-T проводится за счет благотворителей, а пребывание в стационаре оплачивается как госзадание. к августу 2021 года такое лечение прошли более 60 пациентов (а в США уже в 2019 году 2000). При этом центру удалось начать работу без лицензирования своей лаборатории в соответствии с требованиями 180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах». Пациенты получают лечение каждый раз по решению врачебного консилиума, когда уже исчерпаны другие возможности
(а все потому, что в науке нет денег, и начиная с мед института и биофак иммунология преподается плохо, специалисты выходят практически нулевые, занятия неинтересные, международные знания и обмен ими у студентов на нуле, чтение зарубежной литературы тоже, а это касается не только иммунологов, гематологов и онкологов, а всех. Тк иммунная терапия любых видов распространится на все системы органов. ну молчу про инвестиции и тд).
Весной 2022 года российские врачи из Рогачева впервые применили CAR T терапию у пациента с лимфомой в терапии первой очереди. То есть сразу решили его полечить CAR T клетками и не использовать другие виды терапии изначально, как того требует, например, FDA в США. В этом домене допустимо эдакое своеволие, потому что пациенты тяжело больны и при достаточном обосновании врачи отступают от "правил". И это тоже доказательная медицина: взвешивание рисков, отношение польза/риск, согласие пациента.
Также с июня 2021 года в отделе онкоиммунологии НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова в тестовом режиме работает производство аутологичных T-клеток с химерными антигенными рецепторами (ТН T-CAR-19). При этом мощности этой лаборатории таковы, что в месяц там можно произвести всего три CAR-T-продукта.
Что самое удивительное, несмотря на то, что минздрав признает наличие данного вида терапии в России, ни один препарат CART в России не зарегистрирован. Большие сложности с закононадельством и регуляцией такого продукта. Это и биологическая терапия, это и генно-инженерный продукт. И это один из основных камне предкновения для развития технологии в России.
Будем надеяться, что эта проблема когда-нибудь решится.